DFMO bei Kindern mit Typ-1-Diabetes

In dieser Studie wird Alpha-Difluormethylornithin (DFMO) umfunktioniert, um seine Wirkungen bei Personen mit neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes zu charakterisieren. In vorläufigen Studien an Mäusen bewahrte die Hemmung der Polyaminsynthese mit DFMO die β-Zell-Insulinproduktion und verzögerte den Ausbruch von Diabetes. Die Modulation von Polyaminen hat das Potenzial, die Gesundheit von β-Zellen bei Personen mit T1D zu verbessern. Die Forscher schlagen vor, dass eine Verringerung der Polyaminsynthese bei Personen mit neu auftretendem T1D die Marker für die Gesundheit und Funktion von ß-Zellen verbessern wird.

Diese doppelblinde, Placebo-kontrollierte randomisierte Dosisfindungsstudie mit mehreren aufsteigenden Dosen umfasst eine 1-monatige Screening-Periode; eine 3-monatige doppelt maskierte Behandlungsperiode; und eine Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip 1 von 4 sequentiellen Dosiskohorten zugeordnet: DFMO bei nominalen (Anfangs-)Dosen von 125 mg/m2 pro Tag, 250 mg/m2 pro Tag, 500 mg/m2 pro Tag und dann 750 mg/m2 pro Tag . Die Dosissteigerung erfolgt basierend darauf, ob dosislimitierende Toxizitäten beobachtet werden und ob Hinweise auf eine Wirkung auf Biomarker von β-Zell-Stress beobachtet werden. Bei einer maximalen Dosis wird die Kohorte erweitert, um die Biomarkeraktivität abzuschätzen. Wenn es keinen Hinweis auf eine Wirkung und keine dosisbegrenzende Toxizität gibt 750 mg/m2 pro Tag, wird eine Gruppe mit 750 mg pro Tag aufgenommen. Unabhängig von der Dosis, die wir erweitern, werden die Prüfärzte die Wirksamkeit der Behandlung hinsichtlich der primären und sekundären Ergebnisse bewerten. Der primäre Endpunkt dieser Studie wird die Sicherheit der Dosen sein. Insbesondere die dosisbegrenzenden Toxizitäten, die als potenzielle Nebenwirkungen von DFMO bekannt sind (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, audiometrische Beeinträchtigungen), werden vor Aufnahme jeder Kohorte von einem internen Sicherheitsüberprüfungsausschuss überprüft und überwacht. Zu den sekundären Ergebnissen gehören Biomarker für Beta-Zell-Stress, Messungen der Insulinproduktion/Glykämie. Zu den explorativen Ergebnissen gehören die durchflusszytometrische Bewertung von B- und T-Zell-Untergruppen, die Quantifizierung der Aufnahme und Ausscheidung von Polyaminen und die pharmakokinetischen DFMO-Konzentrationen. Der Abschluss dieser Studie wird die zukünftige Arbeit in Studien zu DFMO oder anderen Inhibitoren von Signalwegen erleichtern, die intrazelluläre Polyaminspiegel beeinflussen, einschließlich nichtsteroidaler Entzündungsmittel und neuartiger Polyamintransportinhibitoren. .