DFMO bij kinderen met diabetes type 1

Deze studie hergebruikt alfa-difluormethylornithine (DFMO) om de effecten ervan bij personen met nieuw ontstane type 1-diabetes te karakteriseren. In voorbereidende studies bij muizen behield de remming van de polyaminesynthese met DFMO de productie van β-celinsuline en vertraagde het begin van diabetes. Polyaminemodulatie heeft het potentieel om de gezondheid van β-cellen te verbeteren bij personen met T1D. De onderzoekers stellen voor dat het verminderen van de polyaminesynthese bij personen met nieuw ontstane T1D de markers van de gezondheid en functie van ß-cellen zal verbeteren.

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisbepalende gerandomiseerde studie met meerdere oplopende doses omvat een screeningperiode van 1 maand; een dubbelblinde behandelperiode van 3 maanden; en een follow-upperiode van 3 maanden. Proefpersonen worden willekeurig toegewezen aan 1 van de 4 sequentiële dosiscohorten: DFMO bij nominale (begin)doses van 125 mg/m2 per dag, 250 mg/m2 per dag, 500 mg/m2 per dag en vervolgens 750 mg/m2 per dag . Dosisescalatie zal plaatsvinden op basis van de vraag of er dosisbeperkende toxiciteiten worden waargenomen en of er enige suggestie van effect op biomarkers van β-celstress wordt waargenomen. Bij een maximale dosis wordt het cohort uitgebreid om de biomarkeractiviteit in te schatten. Als er geen suggestie is van effect en geen dosisbeperkende toxiciteit 750 mg/m2 per dag, wordt een groep van 750 mg per dag ingeschreven. Ongeacht de dosis die we uitbreiden, zullen de onderzoekers de werkzaamheid van de behandeling evalueren op de primaire en secundaire uitkomsten. Het primaire eindpunt in deze studie zal de veiligheid van de doses zijn. Met name de dosisbeperkende toxiciteiten waarvan bekend is dat ze mogelijke bijwerkingen van DFMO zijn (trombocytopenie, neutropenie, anemie, audiometrische stoornissen) zullen worden beoordeeld en gecontroleerd door een interne veiligheidsbeoordelingscommissie voordat elk cohort wordt ingeschreven. Secundaire uitkomsten zijn biomarkers van bètacelstress, metingen van insulineproductie/glycemie. Verkennende resultaten omvatten flowcytometrische beoordeling van subsets van B- en T-cellen, kwantificering van de inname en excretie van polyamine en farmacokinetische DFMO-concentraties. Voltooiing van deze studie zal toekomstig werk in studies van DFMO of andere remmers van routes die intracellulaire polyamineniveaus beïnvloeden, waaronder niet-steroïde ontstekingsmiddelen, en nieuwe polyaminetransportremmers, vergemakkelijken. .