Bewerten Sie die Wirksamkeit von Pembrolizumab plus Strahlentherapie oder Ablation bei Patienten mit metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes CRC.
• Metastasiertes oder rezidivierendes CRC
• Die Probanden haben zwei oder mehr verfügbare Standardtherapien erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben verlängern und für die sie als geeignet angesehen würden. Solche Therapien sollten Behandlungsschemata umfassen, die Oxaliplatin und Irinotecan gegebenenfalls in Kombination mit einem Fluoropyrimidin enthalten (z. B. FOLFOX und FOLFIRI oder deren Varianten).
• Mindestens ein Tumor, für den eine palliative RT als geeignete Standardtherapie angesehen wird (Kohorte 1); oder mindestens ein Tumor, für den eine palliative Ablation als geeignete Standardtherapie angesehen wird (Kohorte 2).
• Mindestens eine Indexläsion, die keiner RT oder Ablation unterzogen wird und die basierend auf RECIST 1.1 messbar ist.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein. Einwilligung in Tumorbiopsien und Blutentnahmen zu Forschungszwecken.
• Zustimmung zur Verwendung von verfügbarem archiviertem Gewebe für Forschungszwecke.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
• Nachweis einer adäquaten Organfunktion wie in Tabelle 6.1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Hämatologisch

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
• Thrombozyten ≥ 100.000 / mcL Nieren
• Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete* Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)
• ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN Leberwert
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER
• Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT)
• ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen Gerinnung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Strahlentherapie oder Ablation eine negative Serumschwangerschaft haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (Referenz Abschnitt 9.5.2). Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  ° Hinweis: Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

• Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper erhalten (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.