Evaluar la eficacia de pembrolizumab más radioterapia o ablación en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• CCR confirmado histológica o citológicamente.
• CCR metastásico o recurrente
• Los sujetos han recibido dos o más terapias estándar disponibles que se sabe que prolongan la supervivencia y para las cuales se considerarían elegibles. Dichas terapias deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino e irinotecán en combinación con una fluoropirimidina si corresponde (p. ej., FOLFOX y FOLFIRI o sus variantes).
• Al menos un tumor para el cual la RT paliativa se considera una terapia estándar apropiada (cohorte 1); o, al menos un tumor para el cual la ablación paliativa se considera una terapia estándar apropiada (cohorte 2).
• Al menos una lesión índice que no se someterá a RT o ablación, y que sea medible según RECIST 1.1.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado. Consentimiento para biopsias de tumores y extracciones de sangre con fines de investigación.
• Consentimiento para el uso de tejido archivado disponible para fines de investigación.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
• Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define en la Tabla 6.1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 / mcL Renal
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado* (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)
• ≤1,5 X límite superior de lo normal (LSN) O ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional Hepático
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X ULN O
• Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT)
• ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas Coagulación
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico negativo dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la radioterapia o la ablación.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (Sección de referencia 9.5.2). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

  ° Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.