Beoordeel de werkzaamheid van pembrolizumab plus radiotherapie of ablatie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• Histologisch of cytologisch bevestigd CRC.
• Gemetastaseerde of recidiverende CRC
• Proefpersonen hebben twee of meer standaard beschikbare therapieën gekregen waarvan bekend is dat ze de overleving verlengen en waarvoor ze in aanmerking komen. Dergelijke therapieën zouden regimes moeten omvatten die oxaliplatine en irinotecan bevatten in combinatie met een fluoropyrimidine, indien van toepassing (bijv. FOLFOX en FOLFIRI of hun varianten).
• Ten minste één tumor waarvoor palliatieve RT als geschikte standaardtherapie wordt beschouwd (cohort 1); of ten minste één tumor waarvoor palliatieve ablatie als geschikte standaardtherapie wordt beschouwd (cohort 2).
• Ten minste één indexlaesie die geen RT of ablatie zal ondergaan en die meetbaar is op basis van RECIST 1.1.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming. Toestemming voor tumorbiopten en bloedafnames voor onderzoeksdoeleinden.
• Toestemming voor gebruik van beschikbaar gearchiveerd weefsel voor onderzoeksdoeleinden.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
• Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 6.1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 6 weken na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Hematologisch

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL Nier
• Serumcreatinine OF Gemeten of berekende* creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
• ≤1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN Lever
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF
• Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• AST (SGOT) en ALT (SGPT)
• ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen Stolling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve serumzwangerschap te hebben binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van bestralingstherapie of het ondergaan van ablatie.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (zie sectie 9.5.2). Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• Heeft eerder chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

  ° Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

• Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.