Naturgeschichte der koronaren Atherosklerose bei Patienten mit stabilen Brustschmerzen in der realen Welt, die sich einer Computertomographie-Angiographie im Vergleich mit invasiver multimodaler Bildgebung unterzogen (REALITY)

Die invasive Koronarangiographie mit fraktionierter Flussreserve (FFR) gilt als Referenzstandard im klinischen Alltag. Dieser invasive Ansatz ist mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen, hohen Kosten, einer relativ hohen Strahlenbelastung und einigen Beschwerden des Patienten verbunden. Die nicht-invasive kardiale Computertomographie-Angiographie (CCTA) wird zu einer robusten Alternative zum invasiven Ansatz, insbesondere wenn sie durch andere funktionelle und anatomische nicht-invasive Bildgebungsmodalitäten wie kardiale Magnetresonanz (CMR), Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) und Echokardiographie unterstützt wird ( Echo). Ungeachtet dessen kann ihr invasives Gegenstück, insbesondere eine multimodale intravaskuläre Bildgebung (u. a. Fractional Flow Reserve/ FFR, Quantitative Flow Reserve/ QFR, Optische Kohärenztomographie/ OCT, intravaskulärer Ultraschall/ IVUS, VH-IVUS) das Hochrisiko ausschließen, anfälliger und obstruktiver Atherosklerose, wodurch die klinischen Ergebnisse dramatisch optimiert werden. Der klinische Wert dieser Techniken bleibt fraglich, insbesondere im Vergleich zwischen nicht-invasiven und invasiven bildgebenden Verfahren.

Die modernen bildgebenden Verfahren ermöglichen es der klinischen Kardiologie, den natürlichen Verlauf der Arteriosklerose zu untersuchen, der bestimmte klinische Ergebnisse vorhersagen kann, die den Weg für eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität ebnen. Die retrospektiven Studien haben gezeigt, dass die meisten atherosklerotischen Plaques, die für zukünftige akute Koronarsyndrome verantwortlich sind, angiographisch mild sind und die läsionsbezogenen Risikofaktoren für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) kaum bekannt sind. Pathologische Studien haben gezeigt, dass ein thrombotischer Koronarverschluss nach Ruptur eines lipidreichen Atheroms mit nur einer dünnen Faserschicht aus Intimagewebe, die den nekrotischen Kern bedeckt (ein Dünnkappen-Fibroatherom), die häufigste Ursache für Myokardinfarkt und kardialen Tod ist. Die prospektive Identifizierung von Fibrotheromen mit dünner Kappe wurde jedoch nicht erreicht, teilweise weil die bildgebenden Verfahren zu ihrer Identifizierung in vivo bis vor kurzem nicht existierten (Stone GW, et al, 2011; DOI: 10.1056/NEJMoa1002358). Sowohl die CCTA als auch die quantitative Koronarangiographie (QCA) bieten uns das Potenzial der fortschrittlichen Bildgebung atherosklerotischer Läsionen, aber Genauigkeit und Sicherheit bleiben die wichtigsten Einschränkungen dieser Ansätze. CCTA hat den einzigartigen Vorteil gegenüber der Erkennung von nicht kalzifizierenden Plaques zusätzlich zu kalzifizierenden Läsionen und ermöglicht so die direkte Visualisierung früher Atherosklerosestadien wie Lipid- und fibröses Atherom, die Risikofaktoren für zukünftige koronare Ereignisse sind. Langzeitstudien berichten über ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Folgen im Zusammenhang mit anfälligen Fibrotheromen, während kalzifizierende Läsionen eher stabil bleiben. Studien, die die Genauigkeit, das Ergebnis und damit den diagnostischen Nutzen der koronaren CCTA bei Brustschmerzpatienten untersuchen, sind rar (Plank F, et al, 2014; doi:10.1136/openhrt-2014-000096). Die Genauigkeit einiger fortschrittlicher Bildgebungsmodalitäten wurde kürzlich weiterentwickelt, um bestehende Einschränkungen zu überwinden, jedoch wurden die Genauigkeit und Präzision dieser Messungen in den verschiedenen Stadien der Läsionen nicht etabliert (Kan J, et al, 2014).

In eine prospektive internationale multizentrische Beobachtungsstudie werden 1080 Patienten mit stabilem Brustschmerz (REALITY Advanced-Register von CCTA-Patienten) mit dem Verdacht auf ein chronisches Koronarsyndrom aufgenommen. Alle von ihnen werden einer Computertomographie-Angiographie, CMR und/oder SPECT und Echo unterzogen. Eine der Kohorten wird mit multimodaler invasiver Bildgebung untersucht, einschließlich quantitativer Koronarangiographie mit oder ohne weitere perkutane Koronarintervention, FFR, QFR, OCT und einige davon - mit IVUS, VH-IVUS. Die Plaquegröße und relevante Stenose, eine Zusammensetzung der atherosklerotischen Läsion, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Tod aller Ursachen, Tod durch Herzursachen, Myokardinfarkt oder Rehospitalisierung aufgrund instabiler oder fortschreitender Angina pectoris, Ischämie-bedingte Revaskularisierung) werden beurteilt entweder mit ursprünglich behandelten (Krankheits-) Läsionen oder unbehandelten (Nicht-Krankheits-) Läsionen zusammenhängen. Darüber hinaus wird das klinische Potenzial sowohl der nicht-invasiven als auch der invasiven Bildgebung sowie anatomischer vs. funktioneller Modalitäten in zwei realen Patientenströmen abgeschätzt, wobei der besondere Fokus auf dem natürlichen Fortschreiten der Atherosklerose, den klinischen Ergebnissen und der Sicherheit liegt (Kontrast -induzierte Nephropathie, röntgenkontrastinduzierte Schilddrüsenfunktionsstörung und Strahlendosis). Die diagnostische Genauigkeit wird analysiert.

Der Nachbeobachtungszeitraum wird prospektiv 12 Monate erreichen, mit gesammelten klinischen Ereignissen und Bildgebungsergebnissen, die zu Studienbeginn und 12-Monats-Follow-up bestimmt werden.

Die unabhängige Ethikexpertise wird von der Ural State Medical University (Yekaterinburg, Russland) und dem Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences (Moskau, Russland) bereitgestellt. Die Überwachung der klinischen Daten mit Bildgebung sowie weitere CoreLab-Expertise (multimodale Bildgebungssoftware für die Nachbearbeitung auf Expertenebene von Medis Imaging B.V., Leiden, Niederlande) wird von der De Haar Research Task Force, Amsterdam-Rotterdam, Niederlande, bereitgestellt .

Die klinischen Daten des REALITY Advanced Registry beinhalten Informationen zur komplexen Untersuchung mit einem 64-128-Zeilen-CT, zwei Interviews mit den Risikofaktormodifikationsempfehlungen, Laborscreening (Serumnüchternglukose, Asparagintransaminase, Alanintransaminase, Gesamtbilirubin, Carbamid/ Harnstoff, Kreatinin, Gesamtcholesterin, Triglyceride, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin), Marker der Myokardschädigung (Myoglobin, Troponin I, Kreatinkinase, Kreatinkinase-MB, natriuretisches Peptid des Gehirns - NT-proBNP), großes Blutbild , EKG und Echo. Die Registerpatienten werden mit HeartAge, SCORE, Duke ACC/AHA, Duke – DCS, Diamond-Forrester – DFM, The Seattle Angina Questionnaire – SAQ, Duke Activity Status Index – DASI und EQ-5D-5L getestet. Die Patienten werden auf die wichtigsten Risikofaktoren und deren Veränderung untersucht: Ungesunder Cholesterinspiegel im Blut, Bluthochdruck, Rauchen, Insulinresistenz, Diabetes, Übergewicht oder Adipositas, Bewegungsmangel, ungesunde Ernährung (Elemente der mediterranen und sogenannten „russischen ' Ernährung), höheres Alter, genetische Faktoren oder Lebensstilfaktoren, familiäre Vorgeschichte früher Herzerkrankungen. Darüber hinaus werden Faktoren wie CRP, Schlafapnoe, Stress und Alkoholkonsum bewertet.

Die Eignungskriterien, die die Kandidaten erfüllen müssen, werden überprüft und die optimale klinische Strategie wird vom Herzteam, dem Datensicherheits- und Überwachungsausschuss geschätzt. Die klinischen Ergebnisse werden vom unabhängigen Ausschuss für die Beurteilung klinischer Endpunkte geprüft.

Die CCTA wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der SCCT (Society of Cardiovascular Computed Tomography) von 2016 für die Durchführung und Erfassung der koronaren Computertomographie-Angiographie (Journal of Cardiovascular Computed Tomography/JCCT 2016;10:435e449) durchgeführt. Die Ergebnisse des CCTA werden unter Berücksichtigung des 2020 SCCT Expert Consensus Document on Coronary CT Imaging of Atherosclerotic Plaque (JCCT 2020) und des 2021 SCCT Expert Consensus Document on Coronary Computed Tomographic Angiography (JCCT 2021) interpretiert. Alle nicht-invasiven und invasiven Bildgebungsverfahren werden in Übereinstimmung mit der Praxis vor Ort, nationalen, internationalen und gesellschaftlichen Richtlinien durchgeführt, einschließlich der Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR), der American Society of Echocardiography (ASE), der European Association of Percutan Cardiovascular Interventions ( EuroPCR/EAPCI), Gesellschaft für kardiovaskuläre Angiographie und Interventionen (SCAI).

Die Bilddaten aus nicht-invasiven (CCTA, FFR-CT, CMR, SPECT, Echo) und invasiven (QCA, FFR, QFR, OCT, IVUS, VH-IVUS) Methoden werden mit der Post-Experten-Ebene verarbeitet und analysiert. Verarbeitung von Bildgebungssoftware (Medis Suite Solutions: MR, XA, QFR, CT, Intravascular, Ultrasound) von Medis Medical Imaging Systems B.V. (Leiden, Niederlande), falls zutreffend. Rohbilddaten werden an das unabhängige CoreLab (De Haar Research Task Force, Rotterdam-Amsterdam, Niederlande) übertragen und von zwei erfahrenen Lesern analysiert, die gegenüber den Patienteninformationen blind sind. Die Meinungsverschiedenheiten zwischen den Beobachtern werden von einem dritten Leser gelöst. FFR-CT soll mit der Software ElucidVivo Research Edition von Elucid Bio, Boston, MA, USA, bewertet werden.

Das REALITY-Projekt ist Teil des JHWH (Jahweh) International Advanced Cardiovascular Imaging Consortium. Das Hauptziel des Konsortiums, das die internationalen Bemühungen von Wissenschaft und Industrie vereint, ist eine synergetische Entwicklung der fortschrittlichen Bildgebungssoftware für maschinelles Lernen, um die Vorteile sowohl der nicht-invasiven als auch der invasiven Bildgebung zu integrieren und der täglichen klinischen Praxis ein robustes Werkzeug bereitzustellen zur anatomischen und funktionellen Untersuchung der koronaren Atherosklerose, des PCI-bedingten arteriellen Umbaus und der relevanten Myokardfunktion.

Das Hauptziel der REALITY Advanced-Studie ist die Bewertung des natürlichen Verlaufs der Atherosklerose im Rahmen des Konzepts des glagovischen arteriellen Umbaus bei stabilen Brustschmerzpatienten mit der Bewertung des klinischen Potenzials / prognostischen Werts und der Sicherheit der verschiedenen nichtinvasiven und invasiven Bildgebungsinstrumente als CCTA (und/oder CMR, SPECT, Echo), QCA, FFR, QFR und anwendbare intravaskuläre Bildgebung (OCT, IVUS, VH-IVUS) werden mit der fortschrittlichen Nachbearbeitungs-Bildgebungssoftware verarbeitet. Einige präventive und therapeutische Strategien werden untersucht, wobei der Schwerpunkt auf dem Platz in der klinischen Routinepraxis eines solchen nicht-invasiven bildgebenden Ansatzes wie CCTA im Vergleich zu relevanter invasiver Bildgebung liegt. Die derzeit entwickelten nichtinvasiven Bildgebungswerkzeuge, einschließlich 64-128-320-Schicht-CCTA, die mit der hochpräzisen Bildgebungssoftware für maschinelles Lernen verarbeitet werden, können den klinischen Wert der nichtinvasiven Bildgebung im Gegensatz zum invasiven Ansatz verbessern und die Bedeutung der koronaren Atherosklerose mit verwandten bewerten Hochrisikomerkmale des arteriellen Umbaus, Vorhersage klinischer Ergebnisse und Vermeidung unnötiger invasiver intravaskulärer Eingriffe. Die Optimierung der diagnostischen Strategie und des damit verbundenen interventionellen Ansatzes kann den Weg für eine dramatische Verbesserung der klinischen Ergebnisse und der Kosteneffizienz des klinischen Managements der koronaren Herzkrankheit (KHK) und damit für eine erhebliche Verringerung der kardiovaskulären Mortalität ebnen.

Die Studie REALITY Advanced verfolgte mehrere Ziele:

1. Vergleich anatomischer Methoden der nicht-invasiven (CCTA, CMR) vs. invasiven (QCA, OCT, IVUS, VH-IVUS) Bildgebung mit Fokus auf Optionen wie:

   1. Hohes Risiko und anfällige Merkmale von Läsionen, einschließlich Plaquezusammensetzung mit besonderem Augenmerk auf die Größe des nekrotischen Kerns, die Dicke und den histologischen Zustand der Kappe, Anzeichen von Erosion, Ruptur, lokaler Thrombose,
   2. arterieller Umbau,
   3. Bedeutung einer Plaquelast von 40 % als Schlüsselschwelle für das Fortschreiten der Atherosklerose und die klinischen Ergebnisse,
   4. perivaskuläre Entzündung,
   5. Schuldige vs. nicht schuldhafte Läsionen,
   6. Bewertung der physiologischen Muster des Blutflusses, einschließlich invasiv gemessener vs. berechneter fraktionaler Flussreserve, Wandscherspannung (falls zutreffend), die sowohl aus nichtinvasiver als auch invasiver Bildgebung abgeleitet und von der fortschrittlichen Nachbearbeitungs-Bildgebungssoftware verarbeitet wird,
   7. Diagnostische Genauigkeit im Vergleich zwischen verschiedenen bildgebenden Verfahren.

2. Abgleich von nicht-invasiver und invasiver anatomischer (CCTA, QCA, OCT, IVUS, VH-IVUS) vs. funktioneller (Echo, CMR, SPECT, MSCT) Bildgebung, insbesondere wenn die anatomische Bedeutung der koronaren Atherosklerose im Vergleich zum zeitlichen Verlauf der Herzfunktion mit einem Fokus auf:

   1. Ischämie (bewertet durch Belastungstests mit CMR, SPECT, MSCT, Echo),
   2. Strain (sowohl regional als auch global mit unterschiedlichen Bildgebungsmodalitäten),
   3. Entzündung, einschließlich Ödem, Fibrose, insbesondere mit CMR (Hyperämie mit EGE/früher Gadolinium-Anreicherung, Ödem mit T2-gewichteter Bildgebung und Narbe/Nekrose oder Fibrose mit LGE/später Gadolinium-Anreicherung),
   4. lokale koronare Hämodynamik,
   5. Diagnostische Genauigkeit im Vergleich zwischen verschiedenen bildgebenden Verfahren.
3. Berechnung des Vorhersagewerts (mit einigen Risikostratifizierungsmodellen) verschiedener nicht-invasiver und invasiver Bildgebungsmodalitäten inmitten verschiedener therapeutischer Strategien und invasiver Interventionen. Die Leistung jeder Strategie wird auf Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert (PPV), negativer prädiktiver Wert (NPV) und Receiver Operator Characteristic (ROC)-Kurve untersucht.

4. Durchführung einer epidemiologischen Analyse der betroffenen Population und Bewertung der Kosteneffektivität der verschiedenen nicht-invasiven und invasiven Strategien bei stabilen Brustschmerzpatienten, einschließlich:

   1. Direkte Auswirkungen: Kosten des bildgebenden Tests, Kosten von Komplikationen aufgrund des bildgebenden Tests, Strahlungseffekte, Kontrastmitteleffekte, andere Komplikationen der nichtinvasiven und invasiven Bildgebung, psychologische Auswirkungen des bildgebenden Tests,
   2. Indirekte Wirkungen: Kosten der Behandlung, Kosten von Behandlungskomplikationen, Kosten des Gesundheitsergebnisses, Behandlungspfad und Gesundheitsergebnis in Abhängigkeit von einer ärztlichen Entscheidung auf der Grundlage des Bildtestergebnisses, psychologische Auswirkungen des Testergebnisses.