OLAParib-Kombinationen (OLAPCO)

Einschlusskriterien:

• Histologisch dokumentierter metastasierter Krebs (solide Tumore, ausgenommen hämatologische Malignome)
• Patienten, die eine Standard-Erstlinientherapie gegen metastasierten Krebs erhalten haben (mit Ausnahme von Tumoren, für die es keine Erstlinientherapie gibt) und bei denen eine Studie mit einer zielgerichteten Therapie als beste verfügbare Behandlungsoption angesehen wird. Geeignete Patienten sollten keine Therapien zur Verfügung haben, die einen klinischen Nutzen bringen.
• Fortschreitender Krebs zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
• Alter ≥ 18 Jahre
• Lebenserwartung ≥ 16 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1 (ANHANG A: Leistungsstatuskriterien)
• Kann die Art dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Molekulare Tests oder entsprechende IHC-Ergebnisse von CLIA-zertifizierten Labors, die für die Eignung des Patienten verwendet werden, sollten aus der letzten Tumorbiopsie stammen (Baseline-Tumorbiopsien und On-Progression-Tumorbiopsien sind optional).
• Keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen Medikament mit demselben Ziel. Eine Vorbehandlung mit einer PARP-Hemmer-Monotherapie ist in den Kombinationsarmen erlaubt.
• Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt. Die Patienten dürfen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben.
• Andere Therapien: Vorherige experimentelle (nicht von der FDA zugelassene) Therapien und Immuntherapien sind erlaubt. Die Patienten dürfen diese Therapien nicht für 21 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben und müssen sich vollständig von allen akuten klinisch signifikanten Wirkungen dieser Therapien erholt haben.

• Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/l
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl (kann mit Erythropoietin-Mitteln erreicht werden; keine Bluttransfusionen in den 28 Tagen vor der Einreise)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Keine auf MDS/AML hinweisenden Merkmale im peripheren Blutausstrich

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion definiert als:

  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × der oberen Normgrenze (ULN) (≤ 5 × ULN, wenn aufgrund einer primären oder metastasierten Leberbeteiligung in Betracht gezogen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN, falls aufgrund eines Tumors in Betracht gezogen)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
• Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann oder ≥ 10 mm mit Tasterzirkel durch klinische Untersuchung ODER Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die durch CT/MRT/Röntgenaufnahme/klinische Untersuchung zu Studienbeginn und bei Nachsorgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben. Sowohl Männer als auch Frauen müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis zustimmen, wenn eine Empfängnis möglich ist. Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie in der Vorgeschichte eine Tubenligatur oder Hysterektomie hatten oder seit mindestens 1 Jahr ohne Menstruation postmenopausal sind.

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen mit bekannten Keimbahn-BRCA-Mutationen bei Brustkrebs werden von der Studie ausgeschlossen, für die Aufnahme in die Studie sind jedoch keine Tests erforderlich.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das AstraZeneca-Personal als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Standardbehandlung Krebs-Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie <21 Tage vor der ersten Dosis des/der Studienwirkstoff(e)
• Patienten mit hämatologischen Malignomen (einschließlich Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie).
• Patienten mit primären ZNS-Malignomen
• Die Patienten dürfen keine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben

• Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Krebstherapie

  • Bisphosphonate und Denosumab bei Knochenmetastasen sind erlaubt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem/den Studienwirkstoff(en) begonnen wurden.
  • Octreotid ist erlaubt, wenn die Dosis für > 3 Monate ohne Verschlechterung des Karzinoidsyndroms stabil ist
  • Die Hormontherapie mit luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs ist zulässig
• Patienten, die keine stabile Genesung (28 Tage oder länger) von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≤ CTCAE Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie wie peripherer Neuropathie oder Alopezie oder unvollständiger Genesung von einer vorherigen Operation gezeigt haben, es sei denn, der Hauptprüfarzt (PI) hat zugestimmt und dokumentiert, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen.

• Aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks

  • Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.
  • Patienten mit behandelten Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression sind geeignet, wenn sie minimale neurologische Symptome und Anzeichen einer stabilen Erkrankung (für mindestens 1 Monat) oder Ansprechen auf einen Nachuntersuchungsscan aufweisen. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, wenn mindestens 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem/den Studienmittel(n) begonnen wird.
• Anamnese einer karzinomatösen Meningitis
• Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter heller Hautkrebs, kurativ behandelter Krebs im Stadium I (Zervix-, Brust-, Dickdarm-, Lungen- oder Prostatakrebs als Beispiele) oder andere fortgeschrittene (> Stadium I) solide Tumore, die ohne Nachweis kurativ behandelt wurden Krankheit seit ≥ 5 Jahren.
• Der Patient darf keine Komorbidität(en) haben, die nach Meinung des Prüfarztes eine sichere Behandlung verhindern.

• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antivirale Therapie erhalten (Tests sind nicht Teil des Protokolls).

  - Patienten mit bekannter (Testung ist nicht Teil des Protokolls) aktiver Lebererkrankung (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos von Arzneimittelwechselwirkungen mit antiviraler Therapie.

• Jedes der folgenden kardiovaskulären Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt: Myokardinfarkt, maligne Hypertonie, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrale Gefäßinsuffizienz oder transitorische ischämische Attacke

• Anamnese oder Vorhandensein klinisch signifikanter ventrikulärer oder atrialer Rhythmusstörungen > Grad 2 (NCI CTCAE v4.0)

  - Patienten mit chronischen, frequenzkontrollierten atrialen Arrhythmien, die keine anderen Herzanomalien aufweisen, sind geeignet.

• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, und die Patienten müssen sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. entzündliche Darmerkrankung) oder eine signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würde
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen

• Unzureichende Knochenmarkreserve innerhalb der letzten 28 Tage vor der Studienbehandlung, nachgewiesen durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1500/μl,
  • Leukozyten ≤ 3x109/l
  • Thrombozytenzahl (PLT) < 100.000/μl, oder
  • Hämoglobin (Hgb) < 10 g/dl
• Bluttransfusionen (Erythrozytenkonzentrate, Blutplättchen) innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn
• Vollbluttransfusion in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie
• Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, pflanzlichen Präparaten und/oder Einnahme von Lebensmitteln, die bekanntermaßen die CYP3A4-Enzymaktivität stark modulieren, wie im arzneimittelspezifischen Anhang angegeben.
• Schwangere oder stillende Frauen (Stillen)
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Kombination/das Vergleichsmittel

• Jede andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann

  - Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft werden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung im HRCT-Scan oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet

• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen