Combinações de OLAParib (OLAPCO)

Critério de inclusão:

• Câncer metastático documentado histologicamente (tumores sólidos, não incluindo malignidades hematológicas)
• Pacientes que receberam terapia padrão de primeira linha para câncer metastático (exceto para os tumores para os quais não existe terapia de primeira linha) e nos quais uma tentativa de terapia direcionada é considerada a melhor opção de tratamento disponível. Os pacientes elegíveis não devem ter terapias disponíveis que trarão benefícios clínicos.
• Câncer progressivo no momento da entrada no estudo
• Doença mensurável por RECIST v1.1
• Idade ≥ 18 anos
• Expectativa de vida ≥ 16 semanas
• Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 (APÊNDICE A: Critérios de status de desempenho)
• Capaz de entender a natureza deste estudo e fornecer consentimento informado por escrito
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Testes moleculares ou resultados IHC apropriados de laboratórios certificados pela CLIA usados ​​para elegibilidade do paciente devem ser obtidos a partir da biópsia tumoral mais recente (biópsias tumorais basais e biópsias tumorais em progressão são opcionais)
• Nenhum tratamento anterior com olaparibe ou qualquer outra droga com o mesmo alvo. O tratamento prévio com monoterapia com inibidor de PARP é permitido nos braços de combinação.
• Radioterapia prévia é permitida. Os pacientes não devem ter recebido radioterapia nos 21 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Outras terapias: Terapias e imunoterapias experimentais anteriores (não aprovadas pela FDA) são permitidas. Os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 21 dias ou cinco meias-vidas da droga (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos clinicamente significativos dessas terapias.

• Função hematológica adequada definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL
  • Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (pode ser obtido com agentes de eritropoetina; sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada)
  • Plaquetas ≥ 100.000/μL
  • Sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico

• Função renal e hepática adequada definida como:

  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × o limite superior do normal (LSN) (≤ 5 × LSN se considerado devido a envolvimento primário ou metastático do fígado)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN se considerado devido a tumor)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico OU Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada/ressonância magnética/radiografia simples/exame clínico na linha de base e visitas de acompanhamento.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (urina ou soro) dentro de 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Tanto homens quanto mulheres devem concordar com o controle de natalidade adequado se a concepção for possível durante o estudo e por 6 meses após a última dose. Pacientes do sexo feminino são consideradas como não tendo potencial para engravidar se tiverem história de laqueadura ou histerectomia ou se estiverem na pós-menopausa com um mínimo de 1 ano sem menstruação.

Critério de exclusão:

• Os pacientes com mutações germinativas BRCA conhecidas em cânceres de mama serão excluídos do estudo, no entanto, o teste não é necessário para inclusão no estudo.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Padrão de tratamento prévio de quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia para câncer <21 dias antes da primeira dose do(s) agente(s) do estudo
• Pacientes com neoplasias hematológicas (inclui pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda).
• Pacientes com neoplasias primárias do SNC
• Os pacientes não devem ter recebido transplante alogênico de células-tronco

• Administração concomitante de qualquer outra terapia anticancerígena

  • Bisfosfonatos e Denosumab para metástases ósseas são permitidos se iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o(s) agente(s) do estudo.
  • A octreotida é permitida se a dose for estável por > 3 meses sem piora da síndrome carcinoide
  • A terapia hormonal com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para castração médica em pacientes com câncer de próstata resistente à castração é permitida
• Pacientes que não demonstraram recuperação estável (28 dias ou mais) de toxicidades não hematológicas ≤ CTCAE grau 2 relacionadas à terapia anterior, como neuropatia periférica ou alopecia, ou recuperação incompleta de cirurgia anterior, a menos que acordado pelo Investigador Principal (PI) e documentados não são elegíveis para participar neste estudo.

• Metástases cerebrais ativas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal

  • Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária.
  • Pacientes com metástases cerebrais tratadas ou compressão da medula espinhal são elegíveis se apresentarem sintomas neurológicos mínimos e evidência de doença estável (por pelo menos 1 mês) ou resposta na varredura de acompanhamento. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo se iniciado pelo menos 28 dias antes de iniciar o(s) agente(s) do estudo.
• História de meningite carcinomatosa
• Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, cânceres de estágio I tratados curativamente (colo do útero, mama, cólon, pulmão ou próstata, como exemplos) ou outros tumores sólidos avançados (> Estágio I) tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
• O paciente não deve ter comorbidades que, na opinião do investigador, impeçam o tratamento seguro.

• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral (o teste não faz parte do protocolo).

  - Pacientes com doença hepática ativa conhecida (o teste não faz parte do protocolo) (ou seja, hepatite B ou C) devido ao risco de interações medicamentosas com terapia antiviral.

• Qualquer um dos seguintes eventos cardiovasculares dentro de 6 meses antes da entrada no estudo: infarto do miocárdio, hipertensão maligna, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório

• História ou presença de arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa > Grau 2 (NCI CTCAE v4.0)

  - Pacientes com arritmias atriais crônicas controladas por frequência que não apresentam outras anormalidades cardíacas são elegíveis.

• Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, e os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (p. doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Pacientes com convulsões não controladas

• Reserva inadequada de medula óssea nos últimos 28 dias antes do tratamento do estudo, conforme demonstrado por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1500/μl,
  • WBC ≤ 3x109/L
  • Contagem de plaquetas (PLT) < 100.000/μl, ou
  • Hemoglobina (Hgb) < 10 g/dL
• Transfusões de sangue (concentrado de glóbulos vermelhos, plaquetas) dentro de 1 mês antes do início do estudo
• Transfusão de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo
• Pacientes com uso concomitante de medicamentos, suplementos fitoterápicos e/ou ingestão de alimentos conhecidos por modular fortemente a atividade da enzima CYP3A4, conforme especificado no apêndice específico do medicamento.
• Mulheres grávidas ou lactantes (amamentação)
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à combinação/agente comparador

• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo

  - Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa na TCAR ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado

• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo