Combinaciones OLAParib (OLAPCO)

Criterios de inclusión:

• Cáncer metastásico documentado histológicamente (tumores sólidos, sin incluir neoplasias malignas hematológicas)
• Pacientes que han recibido tratamiento estándar de primera línea para el cáncer metastásico (excepto para los tumores para los que no existe un tratamiento de primera línea) y en quienes una prueba de tratamiento dirigido se considera la mejor opción de tratamiento disponible. Los pacientes elegibles no deben tener terapias disponibles que transmitan beneficios clínicos.
• Cáncer progresivo en el momento del ingreso al estudio
• Enfermedad medible por RECIST v1.1
• Edad ≥ 18 años
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas
• Puntuación de 0 o 1 del Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) (APÉNDICE A: Criterios del estado funcional)
• Capaz de comprender la naturaleza de este ensayo y dar su consentimiento informado por escrito
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Las pruebas moleculares o los resultados IHC apropiados de los laboratorios certificados por CLIA utilizados para la elegibilidad del paciente deben obtenerse de la biopsia tumoral más reciente (las biopsias tumorales iniciales y las biopsias tumorales en progresión son opcionales)
• Sin tratamiento previo con olaparib o cualquier otro fármaco que comparta la misma diana. Se permite el tratamiento previo con monoterapia con inhibidores de PARP en los brazos combinados.
• Se permite la radioterapia previa. Los pacientes no deben haber recibido radioterapia en los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Otras terapias: Se permiten inmunoterapias y terapias experimentales previas (no aprobadas por la FDA). Los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante 21 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo clínicamente significativo de estas terapias.

• Función hematológica adecuada definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL
  • Glóbulos blancos (WBC) > 3x109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (puede lograrse con agentes de eritropoyetina; sin transfusiones de sangre en los 28 días previos al ingreso)
  • Plaquetas ≥ 100.000/μL
  • Sin características sugestivas de MDS/AML en frotis de sangre periférica

• Función renal y hepática adecuada definida como:

  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) (≤ 5 × LSN si se considera por compromiso hepático primario o metastásico)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 ×LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN si se considera debido a un tumor)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN
• Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) o ≥ 10 mm con calibradores mediante examen clínico O Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión mediante tomografía computarizada/resonancia magnética/radiografía simple/examen clínico al inicio y en las visitas de seguimiento.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero) dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Tanto los hombres como las mujeres deben aceptar un método anticonceptivo adecuado si la concepción es posible durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Se considera que las pacientes femeninas no están en edad fértil si tienen antecedentes de ligadura de trompas o histerectomía o son posmenopáusicas con un mínimo de 1 año sin menstruación.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con mutaciones BRCA de línea germinal conocidas en cánceres de mama serán excluidos del estudio; sin embargo, no se requieren pruebas para su inclusión en el estudio.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia estándar de atención previa contra el cáncer <21 días antes de la primera dosis de los agentes del estudio
• Pacientes con neoplasias malignas hematológicas (incluye pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda).
• Pacientes con neoplasias malignas primarias del SNC
• Los pacientes no deben haber recibido un trasplante alogénico de células madre.

• Administración concurrente de cualquier otra terapia contra el cáncer

  • Los bisfosfonatos y el denosumab para metástasis óseas están permitidos si se iniciaron al menos 4 semanas antes del tratamiento con los agentes del estudio.
  • Se permite octreotida si la dosis es estable durante > 3 meses sin empeoramiento del síndrome carcinoide
  • Se permite la terapia hormonal con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración.
• Pacientes que no han demostrado una recuperación estable (28 días o más) de ≤ CTCAE grado 2 toxicidades no hematológicas relacionadas con la terapia previa, como neuropatía periférica o alopecia, o recuperación incompleta de una cirugía anterior, a menos que esté de acuerdo con el investigador principal (PI) y documentados no son elegibles para participar en este estudio.

• Metástasis cerebrales activas o no tratadas o compresión de la médula espinal

  • No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas o compresión de la médula espinal son elegibles si tienen síntomas neurológicos mínimos y evidencia de enfermedad estable (durante al menos 1 mes) o respuesta en la exploración de seguimiento. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio si comenzó al menos 28 días antes de iniciar los agentes del estudio.
• Historia de meningitis carcinomatosa
• Pacientes con segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cánceres en estadio I tratados curativamente (cuello uterino, mama, colon, pulmón o próstata como ejemplos) u otros tumores sólidos avanzados (> estadio I) tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• El paciente no debe tener condiciones comórbidas que, en opinión del investigador, impidan un tratamiento seguro.

• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral (las pruebas no forman parte del protocolo).

  - Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (las pruebas no forman parte del protocolo) (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de interacciones farmacológicas con la terapia antiviral.

• Cualquiera de los siguientes eventos cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio: infarto de miocardio, hipertensión maligna, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente vascular cerebral o ataque isquémico transitorio

• Antecedentes o presencia de arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa > Grado 2 (NCI CTCAE v4.0)

  - Son elegibles los pacientes con arritmias auriculares crónicas de frecuencia controlada que no tengan otras anomalías cardíacas.

• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
• Pacientes con convulsiones no controladas.

• Reserva inadecuada de médula ósea en los últimos 28 días antes del tratamiento del estudio, según lo demostrado por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500/μl,
  • WBC ≤ 3x109/L
  • Recuento de plaquetas (PLT) < 100 000/μl, o
  • Hemoglobina (Hgb) < 10 g/dL
• Transfusiones de sangre (glóbulos rojos concentrados, plaquetas) dentro de 1 mes antes del inicio del estudio
• Transfusión de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio
• Pacientes con uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o ingestión de alimentos que modulan fuertemente la actividad de la enzima CYP3A4 como se especifica en el apéndice específico del medicamento.
• Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia (amamantando)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al agente combinado/comparador

• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.

  - Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.

• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo