Eine chirurgische Pilotstudie zur Bewertung früher immunologischer pharmakodynamischer Parameter für den PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten mit chirurgisch zugänglichem rezidivierendem/progressivem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Sie haben ein histologisch bestätigtes bösartiges Gliom vom Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (Glioblastom oder Gliosarkom). Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und anschließend eine histologische Diagnose eines Glioblastoms oder von Glioblastomvarianten gestellt wird.
• Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung müssen Sie 18 Jahre alt sein.
• Sie müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70 haben (Anhang A).
• Vorherige Erstlinientherapie mit mindestens Strahlentherapie.
• Seien Sie beim ersten oder zweiten Rückfall. Hinweis: Ein Rückfall wird als Progression nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung ± Chemotherapie) definiert. Bei Teilnehmern, die zuvor eine Therapie wegen eines niedriggradigen Glioms hatten, gilt die chirurgische Diagnose eines hochgradigen Glioms als erster Rückfall.
• Die Teilnehmer müssen durch MRT oder CT eindeutige Beweise für eine Tumorprogression erbracht haben.
• Zeigen Sie eine ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle 1 an. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden.

Tabelle 1: Angemessene Laborwerte für die Organfunktion

• Systemlaborwert

• Hämatologische

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/mcL
  • Blutplättchen ≥100.000 / mcL
  • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)

• Nieren

  • Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Personen mit Kreatininwerten > 1,5 x institutionelle ULN Hepatisch
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER direktes Bilirubin ≤ institutioneller ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutioneller ULN ODER ≤ 5 X institutioneller ULN für Patienten mit Gilberts-Syndrom
  • Albumin >2,5 mg/dl

• Koagulation

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x institutionelle ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

    ≤1,5 X institutioneller ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
• Ein Abstand von mindestens 4 Wochen (bis zur Registrierung) zwischen der vorherigen chirurgischen Resektion oder einer Woche für die stereotaktische Biopsie.
• Ein Zeitraum von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zur Registrierung, es sei denn, es liegt eine eindeutige histologische Bestätigung der Tumorprogression vor.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ausnahmen von Alopezie, gemäß Einschlusskriterien aufgeführten Laborwerten und Lymphopenie, die häufig nach einer Therapie mit Temozolomid auftritt) auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben.
• Ab der Registrierung müssen folgende Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von einem Prüfpräparat, 4 Wochen von der zytotoxischen Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 halbe). -Leben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) von anderen Antitumortherapien (einschließlich Impfstoffen). Bei TTF ist keine Auswaschzeit erforderlich.

• Die Teilnehmer müssen über ausreichend Gewebe aus einer früheren Operation verfügen, aus dem Glioblastome oder Varianten hervorgehen, damit sie nach der Registrierung eingereicht werden können. Folgende Gewebemenge wird benötigt:

  • 1 formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock (bevorzugt) ODER
  • 10 ungefärbte FFPE-Objektträger (5 μm dick)
• Die Patienten müssen sich einer Operation unterziehen, die gemäß der Entscheidung ihres Leistungserbringers klinisch indiziert ist. Patienten müssen für eine chirurgische Resektion geeignet sein, wobei davon auszugehen ist, dass der Chirurg in der Lage ist, mindestens 400 mg Tumor mit geringem Risiko einer neurologischen Schädigung zu resezieren.
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sechs Monate lang eine spontane Amenorrhoe mit FSH-Spiegeln im Serum hatten > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische beidseitige Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) durchgeführt wurde. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach Studienabbruch zustimmen. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

  • Wahre Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation: Chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde (wie in Punkt 3.1.16 beschrieben). über).
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Probanden an der Studie muss der männliche Partner, dem die Vasektomie unterzogen wurde, der alleinige Partner dieses Teilnehmers sein.

  • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden:

    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    • Geeignete hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich aller registrierten und vermarkteten Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein Gestagenmittel enthalten – einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel)
• Männliche Probanden müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Therapiedosis.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie zu einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche.
• Der Tumor ist hauptsächlich im Hirnstamm oder Rückenmark lokalisiert.
• Es liegt eine diffuse leptomeningeale Erkrankung oder eine extrakranielle Erkrankung vor.
• Hat innerhalb von sechs Monaten nach der Registrierung neben systemischen Kortikosteroiden (wie Methotrexat, Chloroquin, Azathioprin usw.) auch systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten.
• Hat antiangiogene oder Anti-VEGF-gerichtete Wirkstoffe erhalten (z. B. Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL-184, Sunitinib usw.).
• Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 4 mg/Tag oder bioäquivalent, an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.
• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Verabreichung verabreicht werden.
• Hat in der Vergangenheit eine bekannte Koagulopathie, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Hat innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine Magen-Darm-Blutung oder ein anderes Blutungs-/Blutungsereignis CTCAE-Grad > 3.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes. Beispiele hierfür sind unter anderem symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder) erhalten alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studientherapieprodukte.