Pilottikirurginen koe PD-1-tarkastuspisteen estäjän pembrolitsumabin (MK-3475) varhaisten immunologisten farmakodynaamisten parametrien arvioimiseksi potilailla, joilla on kirurgisesti saatavilla oleva uusiutuva/progressiivinen glioblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön asteen IV pahanlaatuinen gliooma (glioblastooma tai gliosarkooma). Osallistujat ovat kelvollisia, jos alkuperäinen histologia oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehdään histologinen diagnoosi glioblastoomasta tai varianteista.
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
• Ole 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Sinulla on Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70 (Liite A).
• Edellinen ensilinjan hoito vähintään sädehoidolla.
• Ole ensimmäisessä tai toisessa pahenemisvaiheessa. Huomautus: Relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon (eli sädehoidon ± kemoterapian) jälkeen. Osallistujille, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa matala-asteiseen glioomaan, korkea-asteisen gliooman kirurgista diagnoosia pidetään ensimmäisenä uusiutumisena.
• Osallistujien on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä MRI- tai CT-skannauksella.
• Osoita riittävä elimen toiminta taulukossa 1 määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä.

Taulukko 1 Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot

• Järjestelmän laboratorioarvo

• Hematologinen

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Verihiutaleet ≥100 000 / mcl
  • Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista)

• Munuaiset

  • Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​X laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI ≥60 ml/min henkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen normaalin yläraja.
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X laitoksen ULN TAI suora bilirubiini ≤ laitoksen ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 laitoksen ULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X laitoksen ULN TAI ≤ 5 X laitoksen ULN henkilöillä, joilla on Gilbertsin oireyhtymä
  • Albumiini > 2,5 mg/dl

• Koagulaatio

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)

  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x laitoksen ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella

    ≤1,5 X laitoksen ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
• CT tai MRI 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Vähintään 4 viikon tauko (rekisteröintiin) aikaisemman kirurgisen resektion tai yhden viikon stereotaktisen biopsian välillä.
• Vähintään 12 viikon tauko sädehoidon päättymisestä rekisteröintiin, ellei kasvaimen etenemisestä ole yksiselitteistä histologista vahvistusta.
• Osallistujien on oltava toipuneet asteelle 0 tai 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle aikaisemman hoidon kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen poikkeuksiin, hiustenlähtö, laboratorioarvot, jotka on lueteltu mukaanottokriteerien mukaan, ja lymfopenia, joka on yleinen temotsolomidihoidon jälkeen).
• Seuraavien ajanjaksojen on täytynyt olla kulunut rekisteröinnistä: 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkittavasta aineesta, 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidihoidosta ja 6 viikkoa nitrosoureoista), 6 viikkoa vasta-aineista tai 4 viikkoa (tai 5 puolet) -elää, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvaimia estävästä hoidosta (mukaan lukien rokotteet). TTF:ltä ei vaadita pesuaikaa.

• Osallistujilla on oltava riittävästi kudosta aiemmasta leikkauksesta, joka paljastaa glioblastooman tai muunnelmia, jotta se voidaan toimittaa rekisteröinnin jälkeen. Tarvitaan seuraava määrä kudosta:

  • 1 formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudossalpa (suositus) TAI
  • 10 FFPE värjäämätöntä objektilasia (5 μm paksu)
• Potilaille on tehtävä leikkaus, joka on kliinisesti indikoitu heidän hoidontarjoajansa määrittelemänä. Potilaiden tulee olla oikeutettuja kirurgiseen resektioon sillä odotuksella, että kirurgi pystyy poistamaan vähintään 400 mg kasvainta pienellä riskillä aiheuttaa neurologisia vaurioita.
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuusi kuukautta spontaani amenorrea seerumin FSH-tasoilla > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai niille on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) määritelmän mukaan kaikki naiset, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja 120 päivän ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

  • Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Sterilisaatio: Kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla (kuten kuvataan kohdassa 3.1.16 edellä).
  • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomissa olevan mieskumppanin on oltava kyseisen osallistujan ainoa kumppani.

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö:

    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
    • Sopivat hormonaaliset ehkäisyvälineet (mukaan lukien kaikki rekisteröidyt ja markkinoidut ehkäisyvalmisteet, jotka sisältävät estrogeenia ja/tai progestaatioainetta – mukaan lukien suun kautta otettavat, ihonalaiset, kohdunsisäiset tai lihakseen annettavat aineet)
• Miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 120 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen tai suunniteltu osallistuminen tutkimusagentin tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttämiseen.
• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos.
• Sillä on kasvain, joka sijaitsee ensisijaisesti aivorungossa tai selkäytimessä.
• Sillä on diffuusi leptomeningeaalinen sairaus tai ekstrakraniaalinen sairaus.
• Hän on saanut systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja systeemisten kortikosteroidien (kuten metotreksaatti, klorokiini, atsatiopriini jne.) lisäksi kuuden kuukauden kuluessa rekisteröinnistä.
• On saanut antiangiogeenisiä tai anti-VEGF-kohdistettuja aineita (esim. bevasitsumabi, sediranibi, aflibersepti, vandetanibi, XL-184, sunitinibi jne.).
• Vaatii hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 4 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään 3 peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä rekisteröinnistä.
• Hän on saanut aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, implantoitua kemoterapiaa, stereotaktista radiokirurgiaa tai paikallisella injektiolla tai konvektiolla tehostettuna annettuna hoitoa.
• Hänellä on aiemmin ollut tunnettua verenvuotoriskiä lisäävää koagulopatiaa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Hänellä on maha-suolikanavan verenvuotoa tai mikä tahansa muu verenvuototapahtuma, CTCAE Grade > 3 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä.
• Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 3 vuoden sisällä rekisteröinnistä. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on tiedossa ollut aktiivista ei-tarttuvaa keuhkokuumetta tai näyttöä siitä.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• Hänellä on tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Hänellä on tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimushoitotuotteelle.