L19IL2/L19TNF bei Hautkrebspatienten (IntriNSiC)

Einschlusskriterien:

1. Die Patiententeilnahme an der vorliegenden Studie unterliegt der positiven Bewertung eines lokalen interdisziplinären Tumorboards im Kontext verfügbarer Behandlungsalternativen. Unabhängig vom Tumor (Liste der in Frage kommenden Tumoren unten) muss das lokale interdisziplinäre Tumorboard berücksichtigen, dass ein lokales Ansprechen auf die Injektion von L19IL2/L19TNF für den Patienten von Nutzen sein kann, im Kontext dieses Tumors und der verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten, Nutzen definiert durch eines der folgenden Ziele: (1) Vermeidung einer Operation, die als schwierig oder verstümmelnd angesehen wird, oder (2) als neoadjuvante Behandlung mit dem Ziel, eine Operation zu ermöglichen, die zunächst als unmöglich angesehen wird, oder eine Operation zu erleichtern, die als schwierig oder verstümmelnd gilt, oder eine Operation zu sichern, die als unsicher gilt Wirkung oder (3) als Salvage-Behandlung zur Kontrolle eines Tumors, der sich als resistent gegenüber Behandlungsalternativen erwiesen hat, oder (4) als palliative Behandlung zur Verbesserung des Patientenkomforts.
2. Der Patient muss mindestens einen Hauttumor haben, der für eine intratumorale Injektion geeignet ist.
3. Alle Tumoren müssen vor der Behandlung histologisch bestätigt werden.

4. Zu den Patienten mit Hauttumoren, die für die vorliegende Studie geeignet sind, gehören:

   • BZK-Patienten mit schwer zu behandelnden Läsionen: gemäß EADO-Stagingsystem (Stadien IIa bis IIIb) [1]. Die Patienten müssen entweder (i) bereits eine Behandlung erhalten haben oder (ii) danach eine Krankheitsprogression aufweisen oder (iii) resistent gegen alle möglichen alternativen Behandlungen sein oder (iv) nicht in Frage kommen für alle möglichen alternativen Behandlungen, einschließlich insbesondere der Verwendung oder Wiederverwendung von Operationen, Strahlentherapie , Hedgehog-Inhibitoren.

   • Patienten mit nicht metastasiertem cSCC:

     • entweder fortgeschrittenes SCC, bei dem eine einfache chirurgische Exzision schwierig oder unmöglich ist, oder
     • häufiges Plattenepithelkarzinom mit hohem Rezidivrisiko, bei dem eine Operation allein vom Tumorboard gemäß den interdisziplinären Richtlinien von EADO / EORTC [2] als unsicher erachtet wird. Die Patienten müssen entweder (i) bereits eine Behandlung erhalten haben oder (ii) danach eine Krankheitsprogression aufweisen oder (iii) resistent gegen alle möglichen alternativen Behandlungen sein oder (iv) nicht in Frage kommen für alle möglichen alternativen Behandlungen, einschließlich insbesondere der Verwendung oder Wiederverwendung von Operationen, Strahlentherapie , Cetuximab und/oder andere Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren.
   • KA: Besonders wenn die chirurgische Exzision als zu verstümmelnd für diese Art von Tumor angesehen wird
   • MCC: insbesondere wenn entweder der Primärtumor als nicht resezierbar gilt oder Hautmetastasen oder lokale Rezidive primär oder sekundär resistent gegen Anti-PD1 sind (Progression unter Anti-PD1). Die Patienten müssen entweder (i) bereits eine Behandlung erhalten haben oder (ii) danach eine Krankheitsprogression aufweisen oder (iii) resistent gegen alle möglichen alternativen Behandlungen sein oder (iv) nicht in Frage kommen für alle möglichen alternativen Behandlungen, einschließlich insbesondere der Verwendung oder Wiederverwendung von Operationen, Strahlentherapie und/oder Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren.
   • CTCL: Tumorstadium von Mycosis fungoides-Subtypen, die gegenüber üblichen systemischen Behandlungen resistent sind. Um das erste Einschlusskriterium dieser Studie zu validieren, wird das Tumorboard berücksichtigen, dass die zu untersuchende Behandlung nur als palliative Lokaltherapie gedacht ist und nicht mit einer allgemein wirksamen Strategie konkurrieren kann, falls vorhanden.
   • KS: Klassische oder endemische, histologisch bestätigte KS, insbesondere wenn eine lokale Reaktion als funktionell oder kosmetisch vorteilhaft erachtet werden kann. Um das erste Einschlusskriterium dieser Studie zu validieren, wird das Tumorboard berücksichtigen, dass die zu untersuchende Behandlung nur als palliative Lokaltherapie gedacht ist und nicht mit einer allgemein wirksamen Strategie konkurrieren kann, falls vorhanden.
   • MATS: Fortgeschrittene oder refraktäre MATS.
5. Die Probanden müssen eine radiologisch oder klinisch messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine injizierbare Läsion mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm in mindestens 1 Dimension oder eine Ansammlung injizierbarer Läsionen mit einem Durchmesser von ≥ 10 mm in mindestens 1 Dimension.
6. Die Probanden müssen in der Lage und bereit sein, sich seriellen Biopsien von injizierten Läsionen und, sofern zutreffend und klinisch machbar, nicht injizierten Läsionen zu unterziehen.
7. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
8. ECOG-Leistungsstatus/WHO-Leistungsstatus ≤ 1.
9. Hämoglobin > 10,0 g/dl.
10. Blutplättchen > 100 x 109/l.
11. ALT und AST, GGT und Lipase ≤ 1,5 x der oberen Normgrenze (ULN).
12. Serumkreatinin < 1,5 x ULN und GFR > 60 ml/min.
13. Sofern nicht anders angegeben, müssen alle akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Therapie auf den Grad ≤ 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v. 5.0) des National Cancer Institute (NCI) abgeklungen sein.
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening negative Schwangerschaftstestergebnisse haben. WOCBP muss vom Screening bis drei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert, die von der Clinical Trial Facilitation Group des Head of Medicine Agencies herausgegeben wurden Dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine Hormonfreisetzungssysteme, beidseitiger Eileiterverschluss, Vasektomie beim Partner.
15. Männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, gleichzeitig zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (d. h. Spermizides Gel plus Kondom) vom Screening bis drei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebstyp, der sich von den in dieser Studie untersuchten Krebsarten unterscheidet, mit Ausnahme aller anderen Krebsarten, die ≥ 2 Jahre vor Studieneintritt kurativ behandelt wurden. Patienten mit cSCC nach Organtransplantation oder cSCC-Patienten mit begleitender chronischer lymphatischer Leukämie sind von der Studie ausgeschlossen.
2. Vorherige topische oder systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie an den Tumorstellen innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
3. Vorhandensein aktiver schwerer bakterieller oder viraler Infektionen oder anderer schwerer Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden. Insbesondere wird ein dokumentierter Test auf HIV, HBV, HCV und Covid-19 ohne aktive Infektion benötigt.

4. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktionen aufgrund einer der folgenden Bedingungen:

   1. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von akuten oder subakuten Koronarsyndromen, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
   2. Unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern.
   3. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
   4. Jegliche Anomalien, die während der Basislinien-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden.
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck.
   6. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV).
5. Bekannte arterielle Aneurysmen.
6. INR > 3.
7. Bekannte unkontrollierte Koagulopathie oder Blutungsstörung.
8. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.
9. Mittelschweres bis schweres Atemversagen.
10. Aktive Autoimmunerkrankung.
11. Der Patient benötigt oder nimmt langfristig systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente ein. Die begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen und Asthma/COPD gilt nicht als Ausschlusskriterium.
12. Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen IL2, TNF oder andere menschliche Proteine/Peptide/Antikörper.
13. Schwangerschaft oder Stillzeit.
14. Schwere diabetische Retinopathie.
15. Genesung von einem schweren Trauma einschließlich Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
16. Patient mit iatrogener oder pathologischer schwerer Immunsuppression.
17. Jegliche Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnten.