Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Verabreichungssequenzen von L19TNF mit Lomustin bei Glioblastom bei erster Progression (GLIOASTRA)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥18.
2. Patienten mit histologisch bestätigtem Glioblastom gemäß WHO-Klassifikation 2021 bei erster Progression gemäß RANO-Kriterien. Bildgebende Daten zum Verlauf müssen vorliegen. Resektion als vorherige Behandlung für Progression oder Rezidiv ist erlaubt.
3. MGMT-Promotor-Methylierungsstatus bekannt oder Tumorgewebe zur Analyse verfügbar.
4. Vorhandensein von mindestens einer Läsion einer messbaren Erkrankung von 10 x 10 mm im längsten senkrechten Durchmesser auf der Basis-MRT gemäß RANO-Kriterien.
5. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 %.
6. Dokumentierter negativer Test auf HIV-HBV-HCV. Für die HBV-Serologie ist die Bestimmung von HBsAg und Anti-HBcAg Ak erforderlich. Bei Patienten, deren Serologie eine frühere HBV-Exposition dokumentiert, ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV ist ein HCV-RNA- oder HCV-Antikörpertest erforderlich. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was auf keine aktuelle Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt.

7. Weibliche Patienten: Weibliche Patienten müssen entweder nachweislich keine Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* sein oder innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Darüber hinaus muss WOCBP zustimmen, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert, die vom Leiter der klinischen Studie der Arzneimittelagenturen herausgegeben wurden Moderationsgruppe (www.hma.eu/ctfg.html) und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, beidseitiger Eileiterverschluss oder Vasektomie beim Partner.

   Männliche Patienten: Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der gesamten Studie zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (z. Kondom mit spermizidem Gel). Eine Doppelbarrieren-Verhütung ist erforderlich.

8. Persönlich unterschriebenes und datiertes Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

9. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

   • Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, sich einer kontrastverstärkten MRT zu unterziehen.
2. Vorherige Behandlung des Glioblastoms bei Rezidiv, außer Operation.
3. Chirurgische Resektion oder Biopsie des Glioms innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
4. Vorherige Behandlung mit L19TNF.
5. Bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen TNF oder Lomustin, einen Hilfsstoff in der Studienmedikation oder andere intravenös verabreichte menschliche Proteine ​​/ Peptide / Antikörper.
6. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen < 100 x 10^9/L oder Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl.
7. Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder Serum-Kreatinin > 1,5 ULN.
8. Unzureichende Leberfunktion (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2,0 x ULN).
9. INR > 1,5 ULN.
10. Jegliche schwerwiegende Begleiterkrankung, die es für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
11. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die sich nach Einschätzung des Prüfarztes bei Erhalt eines immunstimulierenden Mittels verschlechtern könnte.
12. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von zerebrovaskulären Erkrankungen und/oder akuten oder subakuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
13. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
14. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Medikation.
15. LVEF < 55 % oder andere Anomalien, die während der Ausgangs-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden. Patienten mit aktueller oder früherer QT/QTc-Verlängerung sind ausgeschlossen.
16. Unkontrollierter Bluthochdruck.
17. Bekanntes arterielles Aneurysma mit hohem Rupturrisiko.
18. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine-Klassifikation).
19. Angst ≥ CTCAE-Grad 3.
20. Schwere diabetische Retinopathie wie schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
21. Schweres Trauma einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (z. B. Bauch-/Herz-/Thoraxoperationen) innerhalb von 3 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
22. Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
23. Schwangerschaft oder Stillzeit.
24. Erfordernis der chronischen Verabreichung von hochdosierten Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln. Die Probanden müssen 7 Tage vor Beginn der Behandlung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben. Die begrenzte oder gelegentliche Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Nebenwirkungen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
25. Vorhandensein von aktiven und unkontrollierten Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden.
26. Gleichzeitige maligne Erkrankungen, es sei denn, der Patient war ohne Intervention für mindestens 2 Jahre krankheitsfrei.
27. Wachstumsfaktoren oder immunmodulatorische Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung.
28. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
29. Erfordernis einer gleichzeitigen Therapie mit Antikoagulanzien in therapeutischen Dosen.
30. Erfordernis der gleichzeitigen Anwendung anderer Krebsbehandlungen oder Wirkstoffe außer der Studienmedikation.
31. Jede kürzlich durchgeführte Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung oder geplante Lebendimpfung während der Studie.