Methylphenidat für Müdigkeit bei hämatologischem Krebs (MICRO)

HINTERGRUND Die Überlebensprognose bei hämatologischen Malignomen hat sich erheblich verbessert, jedoch haben sich die Häufigkeit und Auswirkung der am weitesten verbreiteten und schwächenden Symptome – krebsbedingte Müdigkeit (CNI) – nicht verbessert. Bis zu 40 % der Krebspatienten haben aufgrund von CNI tägliche Schwierigkeiten, und Müdigkeit und Schwäche betreffen 2/3 der Patienten. Im Gegensatz zur alltäglichen Müdigkeit ist CNI definiert als ein ungewöhnliches und anhaltendes Gefühl von Müdigkeit, Schwäche oder sogar Erschöpfung, das durch Ruhe oder Schlaf nicht gelindert wird und zu einer verminderten körperlichen oder geistigen Leistungsfähigkeit führt.

Hämatologischer Krebs ist oft mit Müdigkeit aufgrund von Anämie und konstitutionellen Symptomen verbunden. Myeloablative Chemotherapien und Stammzelltransplantationen sind einzigartig für die hämatologische Krebsbehandlung, und diese sehr wirksamen Therapien können sogar nach mehreren Jahren zu CNI führen. CNI bei hämatologischen Krebspatienten ist mit einer verminderten Einhaltung der ärztlichen Empfehlungen [11] und einem dauerhaften Rückzug aus dem Arbeitsmarkt verbunden. Die Patienten geben an, dass ihr einziges am weitesten verbreitetes und schwerwiegendstes Problem darin besteht, „Müdigkeit zu bewältigen“, was den Anteil übersteigt, der Probleme äußert, „in dem Gefühl, nicht sicher zu sein, dass der Krebs verschwunden ist“ oder „erfahren wird, dass sie Krebs haben“.

Der Rehabilitation von Krebspatienten und individualisierten Trainingsprogrammen wird zunehmend Bedeutung beigemessen; diese werden jedoch nur bei einer Minderheit von hämatologischen Krebspatienten durchführbar sein. In den letzten Jahren wurden Studien mit Methylphenidat (MTP) bei der Behandlung von CNI bei solidem Krebs durchgeführt, von denen einige eine Verbesserung der Müdigkeit mit MTP und ohne signifikante Nebenwirkungen festgestellt haben. Diese Studien zeigen, dass MTP bei der Behandlung von CNI von Vorteil sein kann. Es war jedoch unwahrscheinlich, dass Patienten in gleichzeitiger Chemotherapie davon profitierten.

BEGRÜNDUNG UND ZIEL DER STUDIE Patienten mit hämatologischen Malignomen haben einen erheblichen ungedeckten Bedarf im Umgang mit CNI, und kaum Patienten mit hämatologischen Malignomen wurden in frühere Interventionsstudien eingeschlossen. Die MTP-Behandlung hat sich in diesem Setting als sicher erwiesen. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob MTP zur Behandlung von CNI bei Patienten mit hämatologischem Krebs eingesetzt werden kann, um auch die funktionelle Leistungsfähigkeit und Lebensqualität (QoL) zu verbessern. Viele der Patienten in der aktuellen Studie werden keine anderen Behandlungsoptionen haben, um ihre Müdigkeit, QoL und funktionelle Kapazität zu verbessern.

ENDPUNKTE DER STUDIE Der primäre Endpunkt war, dass der Patient nach sechs Wochen MTP-Behandlung über Müdigkeit berichtete, gemessen anhand der FACIT-F-Skala. Ein gutes klinisches Ansprechen ist definiert als eine 25-prozentige Verringerung der Ermüdung gegenüber dem Ausgangswert. Sekundäre Endpunkte sind Veränderungen der Wachstunden, der Arbeitszeit, des Sozialverhaltens, der Haus-/Gartenarbeit, des Aufenthalts im Freien, der Teilnahme an Bewegung, der Muskelkraft und -ausdauer, der Lebensqualität und der Anzahl der Bluttransfusionen.

STUDIENPOPULATION UND DESIGN Die Studienpopulation umfasst 150 Patienten mit hämatologischen Malignomen, die derzeit nicht mit Chemotherapie behandelt werden. Die Patienten werden aus sieben hämatologischen Ambulanzen in Dänemark aufgenommen. Die hämatologischen Ambulanzen verfügen über eine große Gruppe chronisch schwer ermüdeter hämatologischer Krebspatienten, die für den Studieneinschluss angesprochen werden. Leistungsberechnungen und Annahmen dahinter sowie eine detaillierte Liste der Ein- und Ausschlusskriterien sind im vollständigen Studienprotokoll verfügbar.

Die Patienten werden randomisiert (1:1) für eine 6-wöchige Behandlung mit MTP oder Placebo behandelt. Nach diesen Zeitpunkten werden mit MTP behandelte Patienten nach einer Woche Auswaschung auf die Placebo-Behandlung umgestellt und umgekehrt (Abbildung). Die Begründung für das Crossover-Design ist, dass die Studie eine Vielzahl unterschiedlicher hämatologischer Malignome mit unterschiedlicher Symptomatologie, Verlauf, Behandlung und unterschiedlichem Grad an Knochenmarksversagen umfasst. Bei der Verwendung von Patienten als eigene Kontrollen werden die Auswirkungen dieser Faktoren berücksichtigt. Die Behandlung wird gegenüber dem Patienten, den behandelnden Prüfärzten, dem Personal, dem Sponsor und dem Studiensekretariat verblindet. Die Patienten werden randomisiert, um zweimal täglich entweder MTP oder passendes Placebo zu beginnen. Die Dosierung beginnt mit 5 mg zweimal täglich um 8:00 Uhr und 13:00 Uhr oder einem passenden Placebo und kann auf maximal 20 mg zweimal täglich oder einem passenden Placebo titriert werden. Ab Tag 1 in Woche 8 werden die Behandlungen entweder von MTP auf Placebo oder umgekehrt umgestellt (Abbildung).

WERKZEUGE ZUR BEWERTUNG VON MÜDIGKEIT UND LEBENSQUALITÄT Die Bewertungsskala für Ermüdung – FACIT-F – wurde häufig in Studien zu krebsbedingter Ermüdung und einer Änderung des FACIT-F-Scores sowohl als Kovariate als auch als Hauptergebnismaß in interventionellen Studien verwendet. In Übereinstimmung mit uns verwendeten frühere klinische Studien eine einzelne VAS-Ermüdungsbewertung zur Aufnahme vor der Behandlung. Die visuelle Analogskala ist 100 mm lang und reicht von 0 = „nicht müde“ bis 10 = „größtmögliche Müdigkeit“. Die QoL-Fragebögen der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) gehören zu den am häufigsten verwendeten Instrumenten zur Beurteilung körperlicher und psychosozialer Symptome bei Krebspatienten. Der EORTC-QLQ-C15-PAL wurde für das palliative Setting entwickelt [24]. Die Genehmigung zur Einbeziehung der Ermüdungs- und QoL-Skalen wurde der Studie erteilt.

WIRKSAMKEITSBEWERTUNG Die Wirksamkeit der MTP-Behandlung wird anhand von FACIT-F, EORTC-QLQ-C15-Pal, VAS-F sowie der Wahrnehmung der Patienten hinsichtlich ihrer Energie und Tagebüchern zu Aktivitäten bewertet. Die Studie ist darauf ausgelegt, eine Verringerung um 4,25 Punkte auf der FACIT-F-Skala (entsprechend einer geschätzten Verringerung um 25 % gegenüber dem Ausgangswert) zu zeigen, die als minimaler wichtiger Unterschied in Studien zu CNI vorgeschlagen wurde. In diese Bewertung fließen auch Beurteilungen der funktionellen Leistungsfähigkeit (Muskelkraft und -ausdauer) sowie der tatsächlichen täglichen Verrichtungen der Patienten ein.