Metilfenidato per la fatica nel cancro ematologico (MICRO)

BACKGROUND La prognosi di sopravvivenza nelle neoplasie ematologiche è notevolmente migliorata, tuttavia la frequenza e l'impatto dei sintomi più prevalenti e debilitanti - l'affaticamento correlato al cancro (CRF) - non sono migliorati. Fino al 40% dei malati di cancro ha difficoltà quotidiane a causa della CRF e la stanchezza e la debolezza colpiscono i 2/3 dei pazienti. In contrasto con la stanchezza quotidiana, la CRF è definita come un insolito e persistente senso di stanchezza, debolezza o persino spossatezza che non viene alleviato dal riposo o dal sonno e porta a una diminuzione della capacità fisica o mentale.

Il cancro ematologico è spesso associato all'affaticamento dovuto sia all'anemia che ai sintomi costituzionali. I regimi chemioterapici mieloablativi e i trapianti di cellule staminali sono unici per il trattamento del cancro ematologico e questi regimi molto potenti possono provocare CRF anche dopo diversi anni. La CRF tra i pazienti con cancro ematologico è associata a una ridotta aderenza alle raccomandazioni dei medici [11] e al ritiro permanente dal mercato del lavoro. I pazienti affermano che il loro singolo problema più diffuso e grave è "affrontare la sensazione di stanchezza", superando la percentuale di coloro che esprimono problemi "nell'affrontare il non sentirsi sicuri che il cancro sia passato" o "sentirsi dire che avevano il cancro".

Una crescente enfasi è stata data alla riabilitazione nei pazienti oncologici e ai programmi di esercizio individualizzati; tuttavia, questi saranno fattibili solo tra una minoranza di pazienti affetti da cancro ematologico. Negli ultimi anni sono stati condotti studi sull'utilizzo del metilfenidato (MTP) nel trattamento della CRF nel cancro solido, alcuni dei quali hanno riscontrato miglioramenti nell'affaticamento con MTP e senza effetti avversi significativi. Questi studi dimostrano che l'MTP può essere utile nella gestione della CRF. Tuttavia, è improbabile che i pazienti in chemioterapia concomitante traggano beneficio.

RAZIONALE E OBIETTIVO DELLO STUDIO I pazienti con neoplasie ematologiche hanno un grave bisogno insoddisfatto nel trattamento della CRF e quasi nessun paziente con neoplasie ematologiche è stato incluso in precedenti studi di intervento. Il trattamento con MTP è risultato sicuro in questo contesto. L'attuale studio mira a studiare se MTP può essere utilizzato per la gestione della CRF in pazienti con cancro ematologico al fine di migliorare anche la capacità funzionale e la qualità della vita (QoL). Molti dei pazienti nell'attuale studio non avranno altre opzioni di trattamento per migliorare la loro fatica, QoL e capacità funzionale.

END-POINT DELLO STUDIO L'end point primario del paziente ha riportato affaticamento dopo sei settimane di trattamento con MTP misurato dalla scala FACIT-F. Una buona risposta clinica è definita come una riduzione del 25% della fatica rispetto al punteggio basale. Gli endpoint secondari sono i cambiamenti nelle ore di veglia, nel tempo trascorso al lavoro, nella socialità, nei lavori domestici/giardinaggio, all'aperto, nella partecipazione all'esercizio fisico, nella forza muscolare e nella resistenza, nella QoL e nel numero di trasfusioni di sangue.

POPOLAZIONE E DISEGNO DELLO STUDIO La popolazione dello studio comprende 150 pazienti con neoplasie ematologiche che non sono in chemioterapia corrente. I pazienti saranno inclusi da sette cliniche ambulatoriali ematologiche in Danimarca. Le cliniche ematologiche ambulatoriali hanno un ampio gruppo di pazienti affetti da cancro ematologico gravemente affaticati cronici che verranno contattati per l'inclusione nella sperimentazione. Calcoli di potenza e ipotesi alla base, nonché un elenco dettagliato dei criteri di inclusione ed esclusione sono disponibili dal protocollo di studio completo.

I pazienti saranno randomizzati (1:1) al trattamento con MTP o placebo per 6 settimane. Trascorso questo tempo, i pazienti trattati con MTP dopo una settimana di wash-out passeranno al trattamento con placebo e viceversa (Figura). Il fondamento logico del progetto crossover è che lo studio include una varietà di diverse neoplasie ematologiche con sintomatologia, decorso, gestione diversi e diverso grado di insufficienza del midollo osseo. Quando si utilizzano i pazienti come propri controlli, si tiene conto degli effetti di questi fattori. Il trattamento sarà cieco per il paziente, il trattamento dei ricercatori, il personale, lo sponsor e la segreteria dello studio. I pazienti saranno randomizzati per iniziare MTP o placebo corrispondente due volte al giorno. Il dosaggio inizierà a 5 mg due volte al giorno alle 8:00 e alle 13:00 o corrispondente al placebo e può essere titolato fino a un massimo di 20 mg due volte al giorno o corrispondente al placebo. Dal giorno 1 nella settimana 8 i trattamenti passeranno dall'MTP al placebo o viceversa (Figura).

STRUMENTI DI VALUTAZIONE DELLA FATICA E DELLA QUALITÀ DELLA VITA La scala di valutazione della fatica - FACIT-F - è stata ampiamente utilizzata negli studi sulla fatica correlata al cancro e un cambiamento del punteggio FACIT-F sia come covariata che come principale misura di esito negli studi interventistici. In linea con noi, precedenti studi clinici hanno utilizzato una singola valutazione della fatica VAS per l'inclusione prima del trattamento. La scala visiva analoga è lunga 100 mm e va da 0 = "non stanco" a 10 = "la peggiore stanchezza possibile". I questionari QoL dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) sono tra gli strumenti più utilizzati per valutare i sintomi fisici e psicosociali nei pazienti oncologici. L'EORTC-QLQ-C15-PAL è stato sviluppato per il setting palliativo [24]. Il permesso di includere le scale di fatica e QoL è stato concesso al processo.

VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA L'efficacia del trattamento con MTP sarà valutata utilizzando FACIT-F, EORTC-QLQ-C15-Pal, VAS-F così come la percezione dei pazienti sulla loro energia e sui diari delle attività. Lo studio ha la potenza per mostrare una riduzione di 4,25 punti nella scala FACIT-F (corrispondente a una riduzione stimata del 25% rispetto al basale) che è stata suggerita come differenza minima importante negli studi sulla CRF. In questa valutazione sono incluse anche le valutazioni della capacità funzionale (forza muscolare e resistenza) così come le effettive faccende quotidiane dei pazienti.