BrUOG 390: Neoadjuvante Behandlung mit Talazoparib

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige müssen einen klinischen und röntgenologischen Nachweis eines neu entdeckten epithelialen Ovarial-, primären Peritoneal- oder Eileiterkrebs im FIGO-Stadium II, III oder IV haben, der von einem gynäkologischen Onkologen als nicht geeignet für eine R0-Resektion bei der Vorstellung angesehen wird.
2. Institutionelle Bestätigung des Müllerschen epithelialen Adenokarzinoms
3. Histologische Epithelzelltypen: hochgradiges seröses Karzinom, hochgradiges endometrioides Karzinom oder eine Kombination davon.
4. Dokumentierte Mutation in BRCA1 oder BRCA2 durch genetische oder kommerzielle somatische Tests. Die Berichte müssen zum Zeitpunkt der Immatrikulation eingereicht werden.
5. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST 1.1. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 10 mm groß sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder ≥ 20 mm, gemessen mittels Röntgen-Thorax. Lymphknoten müssen ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden.14
6. Alter ≥ 18

7. Angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 28 Tagen nach Zustimmung wie folgt bestimmt:

   • ANC größer oder gleich 1.500/mcl. HINWEIS: ANC kann nicht durch Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren induziert worden sein.
   • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcl
   • Hämoglobin über 10 mg/dl (HINWEIS: Während Transfusionen erlaubt sind, um den Hämoglobin-Ausgangswert zu erreichen, dürfen die Patienten keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt des Ausgangs-Screening-Labors erhalten)

8. Kreatinin-Clearance > 15 ml/min. (HINWEIS: Siehe Abschnitt 6.2.1 für Dosierungsanforderungen für Patienten mit Niereninsuffizienz)

   CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

9. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • ALT und AST < 2,5 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
10. Neurologische Funktion: Neuropathie (sensorisch und motorisch) kleiner oder gleich CTCAE v5.0 Grad 1.
11. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten. Angemessene gastrointestinale Resorption ohne Verwendung von parenteraler Ernährung innerhalb von zwei Wochen nach Aufnahme in die Studie und ohne Anzeichen einer Darmobstruktion.
12. Der Freiwillige muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Verdacht auf nicht-gynäkologische Malignität, belegt durch Tumormarker und/oder histologische Untersuchung.
2. Andere invasive bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs und anderen spezifischen malignen Erkrankungen, wie in Abschnitt 4.2.4 und Abschnitt 4.2.5 erwähnt, sind ausgeschlossen, wenn es Hinweise auf andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten drei Jahre (2 Jahre) gibt für Brustkrebs siehe Abschnitt 4.2.4). Freiwillige sind ebenfalls ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.
3. Eine vorherige Chemotherapie für einen Bauch- oder Beckentumor innerhalb der letzten drei Jahre ist ausgeschlossen. Die Freiwilligen können zuvor eine adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie gegen lokalisierten Brustkrebs erhalten haben, vorausgesetzt, dass diese mehr als 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde, die Freiwillige frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt und die Hormontherapie abgebrochen wurde.
4. Eine vorherige Strahlentherapie eines Teils der Bauchhöhle oder des Beckens oder der Brusthöhle innerhalb der letzten drei Jahre ist ausgeschlossen. Eine frühere Bestrahlung bei lokalisiertem Kopf-Hals- oder Hautkrebs ist zulässig, sofern sie mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Freiwillige frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt.
5. Synchroner primärer Endometriumkrebs oder eine Vorgeschichte von primärem Endometriumkrebs, es sei denn, alle der folgenden Bedingungen sind erfüllt: Stadium nicht größer als I-A, Grad 1 oder 2, nicht mehr als oberflächliche Myometriuminvasion, ohne vaskuläre oder lymphatische Invasion; keine schlecht differenzierten Subtypen, einschließlich seröser, klarzelliger oder anderer FIGO-Grad-3-Läsionen.

6. Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

   • Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert
   • Bekannte Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem oder unkontrollierte Krampfanfälle in der Vorgeschichte
   • Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV und schwere Arrhythmie, die eine Medikation erfordert (dazu gehört nicht asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter ventrikulärer Frequenz).
   • Teilweiser oder vollständiger Magen-Darm-Verschluss
7. Freiwillige, die aufgrund bekannter medizinischer Komorbiditäten keine Kandidaten für eine größere Bauchoperation sind.
8. Freiwillige mit einer Bedingung, die nach Einschätzung des Ermittlers die Sicherheit gefährden würde, oder freiwillige Einhaltung des Protokolls.
9. Begleitende Krebstherapie (z. Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, Hormontherapie, Prüftherapie).
10. Erhalt eines Prüfmedikaments für jede Indikation innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag 1 der Protokolltherapie.
11. Vorheriger Kontakt mit einem PARP-Hemmer.

12. Menschen im gebärfähigen Alter (WOCB). Das beinhaltet:

    • Jeder Freiwillige, der eine Menarche hatte und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder der nicht postmenopausal ist. Die Menopause wird klinisch als 12-Monats-Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert.
    • Freiwillige, die schwanger sind oder stillen. Freiwillige müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate nach Abschluss der Therapie eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden.

    Personen mit intaktem Uterus und Eierstöcken müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Ein zweiter Schwangerschaftstest muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des ersten Studienbehandlungszyklus durchgeführt werden

13. Potente P-gp-Inhibitoren, die zu einer ≥ 2-fachen Erhöhung der Exposition eines P-gp-Substrats einer In-vivo-Sonde führen, einschließlich: Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Dronedaron, Erythromycin, Glecaprevir/Pibrentasvir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir, Telaprevir, Tipranavir, Valspodar und Verapamil.