Verwendung mesenchymaler Stammzellen bei akutem Atemnotsyndrom, verursacht durch COVID-19

Bei einer Studie über mesenchymale Stammzellen zur Behandlung von Patienten mit akutem Atemnotsyndrom aufgrund von COVID-19 handelt es sich um eine offene, nicht randomisierte Pilotphase mit einem einzigen Studienzentrum.

Die aktuelle durch das neuartige Virus SARS-CoV-2 verursachte Pandemie hat zu einer Gesundheitskrise geführt, die Krankenhäuser, Krankenhauspersonal und die Gesundheitsstruktur weltweit betrifft. Viele Länder haben mit einer gestörten Infrastruktur im Gesundheitswesen und einem drohenden wirtschaftlichen Niedergang in einem Ausmaß zu kämpfen, das in den letzten Jahren nicht mehr zu beobachten war. COVID-19 hat in mehreren Ländern zu einer großen Zahl von Todesfällen geführt, und Mexiko bildet da keine Ausnahme. Die Verfügbarkeit von Versorgungsmaterialien, Krankenhausflächen und Ausrüstung für die mechanische Beatmung ist kritisch gering, und die Bewältigung schwerer klinischer Symptome bei COVID-19 stellt für Krankenhäuser eine Herausforderung dar. Diese Krankheit ist durch Lungenentzündung, Fieber, Husten und gelegentlichen Durchfall gekennzeichnet. Die Schwere wird größtenteils auf die hohe Affinität des Virus zum Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) als Hauptrezeptor und zur Typ-II-Transmembran-Serinprotease TMPRSS2 zurückgeführt als Hauptwirtsprotease, die die S-Protein-Aktivierung auf primären Zielzellen in der Lunge und im Dünndarm vermittelt.

Viele Agenturen und Fachgesellschaften arbeiten weltweit an der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien zur Versorgung von Patienten mit COVID-19, da die derzeitigen Behandlungen unterstützend, aber noch nicht heilend sind. Daher basieren diese Richtlinien auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und Expertenmeinungen sowie der Verwendung einer Reihe von Arzneimittel, die für andere Indikationen zugelassen sind, sowie mehrere Prüfpräparate, die untersucht werden. Kürzlich zeigte Remdesivir, ein neuartiges antivirales Arzneimittel mit einem niedermolekularen Adenin-Nukleotid-Analogon, das sich bei Rhesusaffen als wirksam gegen das Ebola-Virus erwiesen hat, eine Verbesserung bei Patienten mit Sauerstoffunterstützung. Der Schwerpunkt der Forschung zur Heilung von COVID-19 lag auf der Reaktion des Einzelnen im immunologischen Kontext, wobei eine Überaktivierung der Immunantwort zur Produktion einer großen Menge entzündlicher Moleküle führen kann, was zu einem Zytokinsturm mit schweren Folgen führen kann physiologische Konsequenzen. Der Zytokinsturm führt zu einem Anstieg entzündlicher Proteine, was zu Ödemen, fehlerhaftem Sauerstoffaustausch, akutem Atemnotsyndrom (ARDS), anderen Organschäden und Sekundärinfektionen führt. In jüngsten Studien wurde nachgewiesen, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs) die hyperinflammatorische Reaktion in der Lunge verringern, was zu einer stetigen Genesung bei Patienten mit ARDS führt. Die Verwendung von mesenchymalen Stammzellen aus der Nabelschnur (UC-MSCs) könnte sich als potenziell wirksame Maßnahme zur Behandlung des durch COVID-19 induzierten Zytokinsturms erweisen.

Ein Fortschritt in einer Behandlungsstrategie für die neuartige Virusinfektion beim Menschen wäre für die Behandlung von COVID-19 und insbesondere der ARDS-induzierten schweren Lungenentzündung, die derzeit weltweit Ressourcen erschöpft, von entscheidender Bedeutung. Da Versuche, Lungenschäden durch pharmakologische Wirkstoffe zu kontrollieren, erfolglos blieben, wird eine auf mesenchymalen Stammzellen (MSC) basierende Therapie untersucht, die auf den Eigenschaften von MSCs, sich unbegrenzt selbst zu erneuern, und ihrer Multipotenz basiert.

Darüber hinaus haben MSC-basierte Therapien in der Vergangenheit gezeigt, dass sie bei der experimentellen Behandlung von ARDS ausreichend vielversprechende Wirkungen haben, indem sie den Alveolarkollaps, die Kollagenansammlung und die Zellapoptose im Lungengewebe hemmen. Jüngste Studien ergaben, dass die Verabreichung allogener MSCs bei Patienten mit ARDS zu keinen vorab festgelegten unerwünschten Ereignissen, einschließlich Hypoxämie, Herzrhythmusstörungen und ventrikulärer Tachykardie, führte. MSCs erregen derzeit großes Interesse aufgrund ihres Quellenpotenzials, ihrer hohen Verbreitungsrate und ihres schmerzlosen und ethisch unbedenklichen Verfahrens. Die Auswahl einer Anfangsdosis von etwa 100 Millionen Zellen wurde gewählt, um der Standarddosis der in früheren klinischen Studien verwendeten Zellen nahezukommen. Diese Dosierung kann abhängig von den während der Durchführung der Studie gewonnenen Daten angepasst werden.

MSCs spielen vor allem in zweierlei Hinsicht eine positive Rolle: immunmodulatorische Effekte und Differenzierungsfähigkeiten. MSCs können durch parakrine Sekretion viele Arten von Zytokinen absondern oder direkte Wechselwirkungen mit Immunzellen eingehen, was zu einer Immunmodulation führt. Die immunmodulatorischen Wirkungen von MSCs werden außerdem durch die Aktivierung des TLR-Rezeptors in MSCs ausgelöst, der durch pathogenassoziierte Moleküle wie LPS oder doppelsträngige RNA von Viren wie HCoV-19 stimuliert wird.

Es gibt viele Pilotstudien, die mit MSC-Transplantationen durchgeführt wurden, um ihr therapeutisches Potenzial für HCoV-19-infizierte Patienten zu untersuchen. In vielen von ihnen waren die Lungenfunktion und die Symptome der Patienten Tage nach der MSC-Transplantation deutlich verbessert. Daher wollen wir in dieser Studie beweisen, dass die intravenöse Transplantation von MSCs sicher und wirksam für die Behandlung von Patienten mit COVID-19-Pneumonie ist, insbesondere für Patienten in schwerem Zustand.

Hauptziel: Bestimmung der Durchführbarkeit und Sicherheit intravenös verabreichter MSCs bei Patienten mit akutem Atemnotsyndrom.

Sekundäre Ziele:

Zur Beurteilung der vorläufigen Reaktion auf die Atemleistung bei Patienten mit ARDS.

Beurteilung des Gesamtüberlebens der Patienten. Bestimmung der Sterblichkeitsrate 14 Tage nach der Behandlung. Beurteilung klinischer und radiologischer Verbesserungen bei Patienten.

Anzahl der zu studierenden Fächer: 10

Endpunkte

Primärer Endpunkt:

Bewerten Sie Atemnotsymptome basierend auf der Berliner Definition (RR; Sauerstoffsättigung im Ruhezustand; arterieller Sauerstoffpartialdruck (PaO2) / Inspirationsanteil O2 (FiO2)).

Bestimmen Sie den Grad der Milchglastrübung und der Lungenentzündungsinfiltration in bildgebenden Untersuchungen (Röntgen oder CT).

Bewerten Sie die klinische Verbesserung anhand des APACHE II-Scores. Bestimmen Sie die Sterblichkeitsrate 2 Wochen nach der Behandlung.

Sekundäre Endpunkte:

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der MSC-Infusion (Beschreibung, Zeitpunkt, Grad, Schwere und Zusammenhang) Hämatologische Dekompensation (basierend auf CBC-, SQ- und Stoffwechselpanels) Objektive Ansprechrate Progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und beste Gesamtansprechrate Bestimmen Sie, ob es zu Infusionsreaktionen kommt /Toxizität auftritt

Klinische und radiologische Parameter werden zu Studienbeginn, 2, 4 und 14 Tage nach der Behandlung beurteilt und es erfolgt eine 3-monatige Nachuntersuchung per Telefonkontakt.