Zastosowanie mezenchymalnych komórek macierzystych w zespole ostrej niewydolności oddechowej wywołanej przez COVID-19

Badanie nad mezenchymalnymi komórkami macierzystymi jako leczeniem pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej wywołanym przez COVID-19 jest fazą pilotażową, otwartym, nierandomizowanym badaniem z jednym ośrodkiem badawczym.

Obecna pandemia spowodowana nowym wirusem SARS-CoV-2 doprowadziła do kryzysu opieki zdrowotnej, który dotknął szpitale, pracowników szpitali i strukturę opieki zdrowotnej na całym świecie. Wiele krajów boryka się z zakłóceniami w infrastrukturze opieki zdrowotnej i nieuchronnym spadkiem gospodarczym w stopniu niespotykanym w ostatnich latach. COVID-19 doprowadził do dużej liczby zgonów w kilku krajach, a Meksyk nie jest wyjątkiem. Dostępność materiałów, przestrzeni szpitalnej i sprzętu do wentylacji mechanicznej jest na krytycznie niskim poziomie, co stanowi wyzwanie dla szpitali, które radzą sobie z ciężkimi objawami klinicznymi COVID-19. Choroba ta charakteryzuje się zapaleniem płuc, gorączką, kaszlem i okazjonalną biegunką, a ciężkość w dużej mierze przypisuje się wysokiemu powinowactwu wirusa do enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) jako głównego receptora oraz przezbłonowej proteazy serynowej typu II TMPRSS2 jako główna proteaza gospodarza, która pośredniczy w aktywacji białka S na pierwotnych komórkach docelowych w płucach i jelicie cienkim.

Wiele agencji i stowarzyszeń zawodowych pracuje na całym świecie nad opracowaniem wytycznych dotyczących leczenia pacjentów z COVID-19, ponieważ obecne metody leczenia są wspomagające, ale jeszcze nie lecznicze, dlatego wytyczne te opierają się na dowodach naukowych i opiniach ekspertów, wykorzystaniu szeregu leki zatwierdzone do innych wskazań, a także wiele badanych czynników. Ostatnio Remdesivir, nowy małocząsteczkowy analog nukleotydu adeninowego, lek przeciwwirusowy, który wykazał skuteczność przeciwko wirusowi Ebola u małp rezus, wykazał poprawę u pacjentów ze wsparciem tlenowym. Badania nad lekiem na COVID-19 koncentrowały się na indywidualnej odpowiedzi w kontekście immunologicznym, gdzie nadmierna aktywacja odpowiedzi immunologicznej może spowodować produkcję dużej ilości cząsteczek zapalnych, co skutkuje burzą cytokin z poważnymi konsekwencje fizjologiczne. Burza cytokin indukuje wzrost białek zapalnych, co skutkuje obrzękiem, nieprawidłową wymianą tlenu, zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), uszkodzeniem innych narządów i wtórną infekcją. W ostatnich badaniach udowodniono, że mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) zmniejszają reakcję hiperzapalną w płucach, prowadząc do stałego powrotu do zdrowia u pacjentów z ARDS. Wykorzystanie mezenchymalnych komórek macierzystych pępowiny (UC-MSC) może okazać się potencjalnie skutecznym sposobem leczenia burzy cytokinowej wywołanej przez COVID-19.

Krok naprzód w strategii leczenia nowej infekcji wirusowej u ludzi miałby kluczowe znaczenie dla leczenia COVID-19, a zwłaszcza ciężkiego zapalenia płuc wywołanego przez ARDS, które obecnie wyczerpuje zasoby na całym świecie. Ponieważ wysiłki zmierzające do kontrolowania uszkodzenia płuc za pomocą środków farmakologicznych zakończyły się niepowodzeniem, badana jest terapia oparta na mezenchymalnych komórkach macierzystych (MSC), w oparciu o cechy MSC do samoodnawiania się w nieograniczony sposób i ich multipotencję.

Ponadto wykazano w przeszłości, że terapie oparte na MSC mają wystarczająco obiecujące efekty w eksperymentalnym leczeniu ARDS poprzez hamowanie zapadania się pęcherzyków płucnych, akumulacji kolagenu i apoptozy komórek w tkance płucnej. Ostatnie badania wykazały, że podawanie allogenicznych MSC pacjentom z ARDS nie powodowało wcześniej określonych działań niepożądanych, w tym hipoksemii, zaburzeń rytmu serca i częstoskurczu komorowego. MSC budzą obecnie zainteresowanie ze względu na potencjał źródłowy, wysoki wskaźnik proliferacji i bezbolesną procedurę, która jest wolna od problemów etycznych. Wybór dawki początkowej wynoszącej około 100 milionów komórek został wybrany w celu przybliżenia standardowej dawki komórek stosowanej we wcześniejszych badaniach klinicznych. Ta dawka może być dostosowana w zależności od danych uzyskanych podczas prowadzenia badania.

MSC odgrywają pozytywną rolę głównie na dwa sposoby, a mianowicie poprzez działanie immunomodulujące i zdolności różnicowania. MSC mogą wydzielać wiele rodzajów cytokin poprzez wydzielanie parakrynne lub wchodzić w bezpośrednie interakcje z komórkami odpornościowymi, prowadząc do immunomodulacji. Efekty immunomodulacyjne MSC są dalej wyzwalane przez aktywację receptora TLR w MSC, który jest stymulowany przez cząsteczki związane z patogenem, takie jak LPS lub dwuniciowy RNA z wirusa, takiego jak HCoV-19.

Przeprowadzono wiele badań pilotażowych z przeszczepem MSC w celu zbadania ich potencjału terapeutycznego u pacjentów zakażonych HCoV-19, w wielu z nich czynność płuc i objawy pacjentów uległy znacznej poprawie kilka dni po przeszczepie MSC. Dlatego w tym badaniu zamierzamy udowodnić, że dożylne przeszczepienie MSC jest bezpieczne i skuteczne w leczeniu pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, zwłaszcza u pacjentów w ciężkim stanie.

Główny cel: Określenie wykonalności i bezpieczeństwa dożylnego podawania MSC pacjentom z zespołem ostrej niewydolności oddechowej.

Cele drugorzędne:

Ocena wstępnej odpowiedzi w zakresie wydolności oddechowej u pacjentów z ARDS.

Aby ocenić całkowite przeżycie pacjentów. Aby określić śmiertelność w 14 dni po leczeniu. Ocena poprawy klinicznej i radiologicznej u pacjentów.

Liczba przedmiotów do studiowania: 10

Punkty końcowe

Główny punkt końcowy:

Oceń objawy niewydolności oddechowej w oparciu o definicję berlińską (RR; wysycenie tlenem w spoczynku; ciśnienie parcjalne tlenu (PaO2) / frakcja wdechowa O2 (FiO2)).

Określ stopień zmętnienia matowej szyby i nacieku zapalenia płuc w badaniach obrazowych (RTG lub CT).

Oceń poprawę kliniczną na podstawie wyniku APACHE II. Określić śmiertelność po 2 tygodniach od leczenia.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Zdarzenia niepożądane związane z infuzją MSC (opis, czas, stopień, stopień ciężkości i pokrewieństwo) Dekompensacja hematologiczna (na podstawie CBC, SQ i paneli metabolicznych) Odsetek obiektywnych odpowiedzi Czas przeżycia bez progresji choroby, całkowity czas przeżycia i najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi Określenie, czy jakiekolwiek reakcje na infuzję / występuje toksyczność

Parametry kliniczne i radiologiczne zostaną ocenione w punkcie wyjściowym, 2, 4 i 14 dni po leczeniu, a następnie nastąpi 3-miesięczna kontrola telefoniczna.