ABemaciclib, ET ± Paclitaxel in einer aggressiven HR+/HER2- MBC-Studie (ABIGAIL)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten.
2. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung von mindestens 24 Wochen.

5. Prämenopausale oder perimenopausale Frauen, die mindestens 28 Tage vor Studienbeginn mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Analogon behandelt werden (falls kürzer, müssen die postmenopausalen Spiegel von Serumöstradiol/Follikel-stimulierendem Hormon [FSH] analytisch bestätigt werden ) oder postmenopausale Frauen, wie durch eines der folgenden Kriterien definiert:

   1. Dokumentierte bilaterale Ovarektomie;
   2. Alter ≥60 Jahre;
   3. Alter < 60 Jahre und Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; und Serumöstradiol- und/oder FSH-Spiegel innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen.
6. Nicht resektables, lokal fortgeschrittenes oder MBC, das nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.

7. Mindestens eines der folgenden aggressiven Krankheitskriterien:

   1. Vorhandensein einer viszeralen Erkrankung;
   2. Entweder radiologisch gemäß RECIST v1.1 oder klinischer Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung (PD) am oder innerhalb von 36 Monaten nach Abschluss der adjuvanten ET;
   3. Hoher histologischer Grad und/oder PgR-negativer Status beim Primärtumor;
   4. Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
8. Histologisch bestätigter Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor (PgR)-positiv (mit ≥1 % positiv gefärbten Zellen gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network und der American Society of Clinical Oncology) und HER2-negativ (0 bis 1+ durch Immunhistochemie oder 2+ und negativ). durch In-situ-Hybridisierungstest) Brustkrebs auf der Grundlage lokaler Tests an der zuletzt analysierten Biopsie.

9. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v 1.1 mit mindestens einer für eine Biopsie zugänglichen Erkrankungsstelle. Patienten mit Knochenläsionen als einzigem Ort einer metastasierten Erkrankung sind nicht förderfähig, mit Ausnahme von Patienten mit identifizierbaren Weichteilkomponenten, die durch Schnittbildverfahren wie CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) auswertbar sind und die die Definition der Messbarkeit gemäß erfüllen RECIST v1.1.

   Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle eine eindeutige Krankheitsprogression dokumentiert wurde.

10. Bereitschaft und Fähigkeit, eine Tumorbiopsie von einer metastasierten Stelle oder dem primären Brusttumor zum Zeitpunkt des Einschlusses bereitzustellen, um explorative Studien durchzuführen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Eignung des Patienten von einem qualifizierten Beauftragten des Sponsors bewertet werden.
11. Bereitschaft zur Bereitstellung von Blutproben für explorative Studien zu Studienbeginn, nach zweiwöchiger Studienbehandlung und bei Progression (oder Beendigung der Studienbehandlung vor Beginn einer alternativen Krebstherapie).
12. Patienten, die unter einem neoadjuvanten oder adjuvanten Setting auf einem Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4/6-Inhibitor-basierten Regime rezidivieren, sind für die Studie geeignet, wenn das Fortschreiten der Krankheit nach mindestens 12 Monaten nach Abschluss der CDK 4/6-Behandlung bestätigt wird.
13. Keine vorherige systemische Therapie bei inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

14. Eine Strahlentherapie bei Metastasen ist zulässig, aber der Patient muss sich vollständig von den akuten Wirkungen erholt haben und zwischen der letzten Dosis und der Randomisierung müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.

    Hinweis: Bei einer Bestrahlung mit begrenztem Feld müssen zwischen der letzten Dosis und der Randomisierung mindestens 7 Tage vergangen sein.

15. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE v 5.0 (mit Ausnahme von Grad ≤ 2 Neuropathie, Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden) innerhalb mindestens 14 Tage vor Studientag 1.

16. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

    1. Hämatologisch: Leukozytenzahl >3,0 × 109/L; Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1); Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1); Hämoglobin >9,0 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1).
    2. Leber:

    ich. Serumalbumin ≥ 3 g/dl; ii. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 2 × ULN bei Morbus Gilbert); iii. Aspartat-Transaminase und Alanin-Transaminase ≤ 3,0 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); iv. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN (bei Leber- und/oder Knochenmetastasen ≤ 5 × ULN).

    C. Nieren: i. Serumkreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.

    D. Gerinnung: i. Partielle Thromboplastinzeit (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit und international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN.

17. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu haben) oder hochwirksame Verhütungsmethoden oder zwei wirksame Verhütungsmethoden, wie im Protokoll definiert, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis der Studie anzuwenden Behandlung und Zustimmung, während dieser Zeit keine Eizellen zu spenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
18. Männliche Patienten sollten auch ihre Partnerinnen, die Frauen im gebärfähigen Alter sind, während der Behandlungsdauer und für mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden oder zwei wirksame Verhütungsmethoden, wie im Protokoll definiert, anwenden lassen und davon absehen Samenspende in dieser Zeit.
19. Kann orale Medikamente schlucken.
20. Patienten, die zuverlässig und bereit sind, für die Dauer der Studie zur Verfügung zu stehen und bereit sind, die Studienverfahren zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Abemaciclib, Letrozol, Fulvestrant, Paclitaxel und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.

2. Sie erhalten derzeit ein Prüfpräparat in einer klinischen Studie oder nehmen an einer anderen Art von medizinischer Forschung teil, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird.

   Hinweis: Bei Patienten, die die Behandlung mit einem Prüfpräparat in einer anderen klinischen Studie beendet haben, muss vor Beginn der Studie eine Auswaschphase von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) eingehalten werden.

3. Formale Kontraindikation für ET definiert als viszerale Krise und schnell oder symptomatisch fortschreitende viszerale Erkrankung.
4. Bekannte gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, bei denen ein geringes Rezidivrisiko gilt, ist eine Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erforderlich.
5. Bekannte aktive Hirnmetastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind für ≥ 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung radiologisch stabil (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

7. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose.

   Hinweis: Die Platzierung eines oder mehrerer zentralvenöser Zugangskatheter (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher zulässig.

8. Aktive Blutungsdiathese, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder chronische Antikoagulationsbehandlung (die Verwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt, wenn es prophylaktisch verwendet wird).
9. Schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankung(en), die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
10. Aktuell bekannte Infektion mit HIV, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAg] und positiver Test auf Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
11. Aktive Bakterien- oder Pilzinfektion zum Zeitpunkt der Einschreibung (erfordert Antibiotika oder Antimykotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung).
12. Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
13. Schwangere, stillende oder schwangere oder schwangere Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.