ABemaciclib, ET ± paclItaxel i agressiv HR+/HER2- MBC-forsøg (ABIGAIL)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF) forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid på mindst 24 uger.

5. Præmenopausale eller peri-menopausale kvinder, som er i behandling med en luteiniserende hormon-frigivende hormonanalog i mindst 28 dage før studiestart (hvis kortere, skal postmenopausale niveauer af serum østradiol/follikelstimulerende hormon [FSH] bekræftes analytisk ) eller postmenopausale kvinder som defineret af et af følgende kriterier:

   1. Dokumenteret bilateral oophorektomi;
   2. Alder ≥60 år;
   3. Alder <60 år og ophør af regelmæssig menstruation i ≥12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; og serum østradiol og/eller FSH niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder.
6. Ikke-operable lokalt fremskreden eller MBC, der ikke er modtagelig for resektion med kurativ hensigt.

7. Mindst et af følgende aggressive sygdomskriterier:

   1. Tilstedeværelse af visceral sygdom;
   2. Enten radiologisk i henhold til RECIST v1.1 eller klinisk bevis for progressiv sygdom (PD) på eller inden for 36 måneder efter at have afsluttet adjuverende ET;
   3. Høj histologisk grad og/eller PgR-negativ status på primær tumor;
   4. Lactatdehydrogenase (LDH) >1,5 × den øvre normalgrænse (ULN).
8. Histologisk bekræftet østrogenreceptor og/eller progesteronreceptor (PgR) positiv (med ≥1 % positive farvede celler i henhold til retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network og American Society of Clinical Oncology) og HER2 negativ (0 til 1+ ved immunhistokemi eller 2+ og negativ ved in situ hybridiseringstest) brystkræft baseret på lokal test på den senest analyserede biopsi.

9. Målbar sygdom i henhold til RECIST v 1.1 med mindst ét ​​sygdomssted, der kan biopsi. Patienter med knoglelæsioner som de eneste steder for metastatisk sygdom er ikke kvalificerede, undtagen for patienter med identificerbare bløddelskomponenter, der kan evalueres ved tværsnitsbilleddannelsesteknikker såsom CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som opfylder definitionen af ​​målbarhed iht. RECIST v1.1.

   Bemærk: Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.

10. Vilje og evne til at give en tumorbiopsi fra et metastatisk sted eller den primære brysttumor på tidspunktet for inklusion for at udføre eksplorative undersøgelser. Hvis det ikke er muligt, bør patientens berettigelse vurderes af sponsorens kvalificerede udpegede.
11. Vilje til at give blodprøver til eksplorative undersøgelser ved baseline, efter to ugers undersøgelsesbehandling og ved progression (eller undersøgelsesbehandlingsafslutning før start af alternativ antikræftbehandling).
12. Patienter, der får tilbagefald på et cyklinafhængig kinase (CDK) 4/6-hæmmerbaseret regime i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser, vil være egnede til undersøgelsen, hvis sygdomsprogression bekræftes efter mindst 12 måneder efter afslutning af CDK 4/6-behandling.
13. Ingen forudgående systemisk behandling for uoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.

14. Strålebehandling for metastatisk sygdom er tilladt, men patienten skal være helt overkommet fra de akutte virkninger, og der skal være gået mindst 14 dage mellem sidste dosis og randomisering.

    Bemærk: Ved strålebehandling med begrænset felt skal der være gået mindst 7 dage mellem sidste dosis og randomisering.

15. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerterapi til Grad ≤1 som bestemt af NCI-CTCAE v 5.0 (undtagen Grad ≤2 neuropati, alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigatorens skøn) inden for mindst 14 dage før studiedag 1.

16. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1 i cyklus 1, defineret ved følgende:

    1. Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer >3,0 × 109/L; Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1); Blodpladetal ≥100 × 109/L (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1); Hæmoglobin >9,0 g/dL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1).
    2. Hepatisk:

    jeg. Serumalbumin ≥ 3 g/dL; ii. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤2 × ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); iii. Aspartattransaminase og alanintransaminase ≤3,0 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤5 × ULN); iv. Alkalisk fosfatase ≤2,5 × ULN (i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser ≤ 5 × ULN).

    c. Nyre: i. Serumkreatinin <1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed.

    d. Koagulering: i. Partiel tromboplastintid (eller aktiveret partiel tromboplastintid og internationalt normaliseret forhold ≤1,5×ULN.

17. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive præventionsmetoder eller to effektive præventionsmetoder som defineret i protokollen under behandlingsperioden og i mindst 3 uger efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling og aftale om at undlade at donere æg i samme periode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af studiebehandling.
18. Mandlige patienter bør også lade deres partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder, anvende højeffektive præventionsmetoder eller to effektive præventionsmetoder, som defineret i protokollen under behandlingsperioden og i mindst 3 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og undlade at donere sæd i denne periode.
19. I stand til at sluge oral medicin.
20. Patienter, der er pålidelige, villige til at være tilgængelige under undersøgelsens varighed og er villige til at følge undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for abemaciclib, letrozol, fulvestrant, paclitaxel og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.

2. Modtager i øjeblikket et forsøgslægemiddel i en klinisk undersøgelse eller deltager i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.

   Bemærk: For patienter, der stoppede med at få et forsøgslægemiddel i et andet klinisk studie, skal en udvaskningsperiode på 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) overholdes, før de går i gang med forsøget.

3. Formel kontraindikation for ET defineret som visceral krise og hurtigt eller symptomatisk progressiv visceral sygdom.
4. Kendt samtidig malignitet eller malignitet inden for 5 år efter tilmelding til undersøgelsen, bortset fra carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med den medicinske monitor påkrævet.
5. Kendte aktive hjernemetastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile i ≥4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i ≥14 dage før første dosis af studiebehandling.
6. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.

7. Større kirurgisk indgreb inden for 14 dage før behandlingsstart eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose.

   Bemærk: Placering af centralt venøs adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som en større kirurgisk procedure og er derfor tilladt.

8. Aktiv blødningsdiatese, tidligere blødende diatese eller kronisk antikoagulationsbehandling (brug af lavmolekylært heparin er tilladt, hvis det anvendes profylaktisk).
9. Alvorlig og/eller ukontrolleret allerede eksisterende medicinsk(e) tilstand(er), som efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyrefunktionsnedsættelse [f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
10. Aktuel kendt infektion med HIV, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
11. Aktiv bakteriel eller svampeinfektion på tidspunktet for indskrivning (kræver antibiotika eller svampedræbende midler på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).
12. Anamnese med nogen af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop.
13. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til mindst 3 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.