ABemaciclib, ET ± paclitaxel nella sperimentazione aggressiva HR+/HER2- MBC (ABIGAIL)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF) prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Pazienti maschi o femmine ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1.
4. Aspettativa di vita di almeno 24 settimane.

5. Donne in pre-menopausa o peri-menopausa trattate con un analogo dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio (se i livelli post-menopausali di estradiolo/ormone follicolo-stimolante [FSH] sono più brevi) devono essere confermati analiticamente ) o donne in post-menopausa come definito da uno dei seguenti criteri:

   1. Ovariectomia bilaterale documentata;
   2. Età ≥60 anni;
   3. Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per ≥12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; e livelli sierici di estradiolo e/o FSH entro l'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in post-menopausa.
6. Localmente avanzato non resecabile o MBC non suscettibile di resezione con intento curativo.

7. Almeno uno dei seguenti criteri di malattia aggressiva:

   1. Presenza di malattia viscerale;
   2. O radiologico secondo RECIST v1.1 o evidenza clinica di malattia progressiva (PD) durante o entro 36 mesi dal completamento dell'ET adiuvante;
   3. Elevato grado istologico e/o stato PgR-negativo sul tumore primario;
   4. Lattato deidrogenasi (LDH) >1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
8. Istologicamente confermato positivo al recettore degli estrogeni e/o al recettore del progesterone (PgR) (con ≥1% di cellule colorate positive secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network e dell'American Society of Clinical Oncology) e HER2 negativo (da 0 a 1+ mediante immunoistochimica o 2+ e negativo mediante test di ibridazione in situ) carcinoma mammario basato su test locali sulla biopsia analizzata più recente.

9. Malattia misurabile secondo RECIST v 1.1 con almeno un sito di malattia suscettibile di biopsia. I pazienti con lesioni ossee come uniche sedi di malattia metastatica non sono ammissibili, ad eccezione dei pazienti con componenti di tessuto molle identificabili, valutabili mediante tecniche di imaging in sezione trasversale come TC o risonanza magnetica (MRI) e che soddisfano la definizione di misurabilità secondo RECIST v1.1.

   Nota: le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.

10. Disponibilità e capacità di fornire una biopsia del tumore da un sito metastatico o dal tumore mammario primario al momento dell'inclusione per eseguire studi esplorativi. Se non fattibile, l'idoneità del paziente deve essere valutata dal designato qualificato dello Sponsor.
11. Disponibilità a fornire campioni di sangue per studi esplorativi al basale, dopo due settimane di trattamento in studio e alla progressione (o al termine del trattamento in studio prima di iniziare la terapia antitumorale alternativa).
12. I pazienti che ricadono su un regime basato su un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6 nel setting neoadiuvante o adiuvante saranno idonei per lo studio se la progressione della malattia è confermata dopo almeno 12 mesi dopo il completamento del trattamento con CDK 4/6.
13. Nessuna precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile.

14. La radioterapia per la malattia metastatica è consentita ma il paziente deve essersi completamente ripreso dagli effetti acuti e devono essere trascorsi almeno 14 giorni tra l'ultima dose e la randomizzazione.

    Nota: per la radioterapia a campo limitato, devono essere trascorsi almeno 7 giorni tra l'ultima dose e la randomizzazione.

15. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤1 come determinato dall'NCI-CTCAE v 5.0 (ad eccezione di neuropatia di grado ≤2, alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore) entro almeno 14 giorni prima del Giorno 1 di studio.

16. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

    1. Ematologico: conta leucocitaria >3,0 × 109/L; Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1); Conta piastrinica ≥100 × 109/L (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1); Emoglobina >9,0 g/dL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1).
    2. Epatico:

    io. Albumina sierica ≥ 3 g/dL; ii. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤2 × ULN nel caso della malattia di Gilbert); iii. Aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤3,0 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤5 × ULN); iv. Fosfatasi alcalina ≤2,5 × ULN (in caso di metastasi epatiche e/o ossee ≤ 5 × ULN).

    C. Renale: I. Creatinina sierica <1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥30 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.

    D. coagulazione: i. Tempo di tromboplastina parziale (o tempo di tromboplastina parziale attivata e rapporto internazionale normalizzato ≤1,5×ULN.

17. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose dello studio trattamento e accordo per astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
18. I pazienti di sesso maschile devono inoltre fare in modo che i loro partner che sono donne in età fertile utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci, o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e si astengano dal donare sperma durante questo periodo.
19. In grado di ingoiare farmaci per via orale.
20. - Pazienti affidabili, disposti a essere disponibili per la durata dello studio e disposti a seguire le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota ad abemaciclib, letrozolo, fulvestrant, paclitaxel e/o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.

2. Stai attualmente ricevendo un farmaco sperimentale in uno studio clinico o partecipando a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.

   Nota: per i pazienti che hanno interrotto l'assunzione di un farmaco sperimentale in un altro studio clinico, è necessario osservare un periodo di sospensione di 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) prima di entrare nello studio.

3. Controindicazione formale alla TE definita come crisi viscerale e malattia viscerale progressiva rapida o sintomatica.
4. - Tumore maligno concomitante noto o tumore maligno entro 5 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria la discussione con il monitor medico.
5. Metastasi cerebrali attive note e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili per ≥4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per ≥14 giorni prima del primo dose del trattamento in studio.
6. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.

7. Procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi.

   Nota: il posizionamento di cateteri per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito.

8. Diatesi emorragica attiva, storia pregressa di diatesi emorragica o trattamento anticoagulante cronico (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito se utilizzato a scopo profilattico).
9. Condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance della creatinina stimata <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
10. Infezione nota corrente da HIV, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi centrali dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test del DNA dell'HBV negativo). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
11. Infezione batterica o fungina attiva al momento dell'arruolamento (che richiede antibiotici o agenti antifungini al momento dell'inizio del trattamento in studio).
12. Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
13. Gravidanza, allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino ad almeno 3 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.