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Prävention von Glucocorticoid-induzierter Beeinträchtigung des Knochenstoffwechsels

3. Februar 2023 aktualisiert von: Mattias Lorentzon, Sahlgrenska University Hospital, Sweden

Prävention einer durch Glucocorticoid induzierten Beeinträchtigung des Knochenstoffwechsels – eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie an einem einzigen Zentrum

Die Therapie mit Glukokortikoiden (GC) wird zur Behandlung einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, Bronchialasthma, Allergien, ankylosierender Spondylitis und einigen Krebsarten eingesetzt. Trotz der bekannten Nebenwirkungen ist die GC-Behandlung weit verbreitet. Die orale GC-Therapie führt zu einer schnellen und tiefgreifenden Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, mit erhöhter Osteoblasten-Apoptose und verlängertem Osteoklasten-Überleben, was die Knochenresorption erhöht, was zu Knochenverlust und einem anschließend erhöhten Frakturrisiko führt. Innerhalb von Tagen nach hochdosierter oraler GC nimmt die Glukosetoleranz ab und der Knochenumsatz wird zugunsten einer geringeren Knochenbildung und einer erhöhten Knochenresorption verschoben. Knochenbildung und Knochenresorption können durch Messung von Knochenumsatzmarkern im Serum abgeschätzt werden.

Die Darmmikrobiota ist an der Regulierung des Knochenstoffwechsels beteiligt, und kürzlich wurde gezeigt, dass Lactobacillus reuteri 6475 (LR) den Knochenverlust bei älteren Frauen über 12 Monate um die Hälfte reduzieren kann. In einer kürzlich durchgeführten experimentellen Studie wurde entdeckt, dass Mäuse, die entweder mit Breitbandantibiotika zur Ausrottung der Darmmikrobiota oder mit LR behandelt wurden, keinen GC-induzierten Knochenverlust in der Wirbelsäule und im Femur erlitten. L. reuteri wurde in klinischen Studien umfassend untersucht und es wurde gezeigt, dass es sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern probiotische, gesundheitsfördernde Wirkungen hat.

Ziel dieser geplanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie ist es zu untersuchen, ob die tägliche Supplementierung mit LR im Vergleich zu Placebo die negativen Auswirkungen von oralem Glucocorticoid (GC) auf den Knochenumsatz und die Blutzuckerregulation bei gesunden jungen Menschen verhindern kann erwachsene Männer und Frauen.

Wenn LR in der Lage ist, schädliche Nebenwirkungen der oralen GC-Behandlung wie Knochenschwund und beeinträchtigte Glukosetoleranz zu verhindern, könnte das Probiotikum möglicherweise empfohlen und zur Verbesserung der Gesundheit einer beträchtlichen jährlichen Anzahl von Patienten eingesetzt werden, die mit GC behandelt werden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Durch Werbung in Zeitungen, in Geschäften, Fitnessstudios, an öffentlichen Orten und auf Social-Media-Plattformen und durch Kontaktaufnahme mit interessierten Personen (per Post und Telefon) identifizierte öffentlich zugängliche Websites (z. www.ratsit.se), 46 junge, gesunde Männer und Frauen werden rekrutiert, um an der Studie teilzunehmen. Die Studienteilnehmer werden telefonisch kontaktiert und erhalten weitere Informationen zur Studie und werden einer vorläufigen Bewertung hinsichtlich der Eignung zur Teilnahme unterzogen. Ausführliche Studieninformationen werden den Studienteilnehmern per Mail zugesandt. Beim Screening-Besuch erhalten die Teilnehmer mündlich Informationen über die Studie, und wenn die Teilnehmer die Einwilligungserklärung unterschreiben, werden die Teilnehmer einem Nüchtern-Blutzuckertest, HbA1c und einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) unterzogen. Ein standardisierter Selbstauskunftsfragebogen wird verwendet, um beim Screening-Besuch Informationen über Rauchgewohnheiten, Kalziumaufnahme, Krankengeschichte, Medikamente, frühere Frakturen, körperliche Aktivität und Ernährungsgewohnheiten zu sammeln. Berechtigte Teilnehmer werden dann zum Randomisierungsbesuch eingeladen. Beim Randomisierungsbesuch werden die Studienteilnehmer gebeten, ab dem 14. Studientag auf körperliche Betätigung außer Gehen zu verzichten und eine unveränderte normale Ernährung beizubehalten. Die Randomisierung wird vom Lieferanten von LR (BioGaiaAB) durchgeführt. Die Prüfärzte haben keinen Zugriff auf den Randomisierungscode und die Verblindung wird bis zum Studienende und der Datenbanksperre aufrechterhalten. Nach der Randomisierung nehmen die Studienteilnehmer 30 Tage lang entweder LR oder Placebo ein. Nach der 14-tägigen Einlaufphase beginnen alle Teilnehmer 7 Tage lang jeden Morgen mit der Einnahme von 25 mg Prednisolon zum Einnehmen. Beim 14-tägigen Besuch wird eine 24-Stunden-Glukosemessung für die folgenden 10 Tage gestartet. Beim nächsten Besuch an Tag 16 werden morgens (7-9 Uhr) nüchterne Blutproben entnommen, Kotproben bereitgestellt (innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme) und die Teilnehmer beginnen bei diesem Besuch mit der oralen GC-Behandlung, nachdem die Blutproben entnommen wurden gezeichnet. Bei den Besuchen am 19., 23. und 30. Tag werden die Blutproben morgens entnommen (7-9 Uhr für alle Besuche, vor der Einnahme der GC-Dosis). Bei diesen Besuchen werden auch Kotproben entnommen. Die eingeschlossenen Teilnehmer werden gebeten, während der Dauer der Studie und bei allen Besuchen in die Klinik zu kommen und Compliance und mögliche unerwünschte Ereignisse zu melden.

Analysen.

Fragebögen:

Anhand eines standardisierten Fragebogens werden beim Screening-Besuch Informationen zu Rauchgewohnheiten, Kalziumaufnahme, Anamnese (z. Schlaganfall, rheumatoide Arthritis und Diabetes), Medikamente und frühere Frakturen. Die aktuellen körperlichen Aktivitäts- und Ernährungsgewohnheiten werden zu Studienbeginn anhand von Fragebögen zur Selbstauskunft (IPAQ und FFQ) bewertet. Die tägliche Kalziumaufnahme wird anhand der Fragebögen zu kalziumhaltigen Lebensmitteln (z. Milchprodukte, Gemüse usw.). Gastrointestinale Symptome werden mit dem GSRS-Fragebogen analysiert.

Serum-, Plasma- und Stuhlanalysen:

Serum und Plasma werden morgens (nüchtern) entnommen, eingefroren und bis zur weiteren Analyse bei -80 °C gelagert. Proben ab Tag 16 werden vor Beginn der oralen GC-Behandlung entnommen. Bei jedem Besuch werden maximal 30 ml Blut abgenommen. Der Nüchternblutzucker wird mit frischem Blut beim Screening (unter Hinzufügung von HbA1c beim Screening) und an den Tagen 16 (GC-Start), 19, 23 und 30 analysiert. Serum- und Plasmaproben werden sofort eingefroren und bis zur Analyse aufbewahrt. Analysen von Serum oder Plasma und Knochenmarkern (Osteocalcin, P1NP und CTX) werden mit im Handel erhältlichen Immunosorbent-Assays durchgeführt. Stuhlproben werden innerhalb von 24 Stunden nach der Herstellung entnommen und bis zur weiteren Analyse bei -80 °C gelagert.

Oraler Glukosetoleranztest (OGTT):

Beim Screening-Besuch wird morgens nüchtern der Blutzucker gemessen, gefolgt von der Einnahme von 24 cl Glukosesirup mit 75 Gramm Zucker. Nach 2 Stunden wird eine weitere Blutzuckermessung durchgeführt. Die Aufnahme in die Studie hängt von einem normalen Nüchtern-Blutzucker (≤6 mmol/l) und oGTT (<7,8 mmol/l) ab.

Marker der Darmpermeabilität und Darmentzündung:

Analysen von Markern für die intestinale Permeabilität (Endotoxinanalyse, PyroGeneTM Recombinant Factor C Endpoint Fluorescent Assay) werden unter Verwendung eines Fluoreszenzassays an Tag 16, Tag 19 und Tag 23 durchgeführt. Marker für Darmentzündungen (Lipocalin-2 und Calprotectin) werden auch in Kot und Serum analysiert.

Analysen der Darmmikrobiota - explorative Analysen:

DNA aus Kotproben wird unter Verwendung eines gut validierten Protokolls isoliert und eine PCR durchgeführt, um die variablen Regionen (V4) des bakteriellen 16S-rRNA-Gens unter Verwendung von Strichcode-Primern zu amplifizieren. Metagenomanalysen aller Proben werden ebenfalls durchgeführt.

Kontinuierliche Glukoseüberwachung:

Am 14. Studientag wird mit der kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) begonnen, die einen 48-stündigen Beobachtungszeitraum vor Beginn der oralen Prednisolon-Dosierung ermöglicht. CGM wird von Tag 14 bis zur Beendigung der Prednisolon-Behandlung am 23. Tag angewendet. Das Dexcom G6-System wird für CGM bei allen Teilnehmern verwendet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Schweden
      • Mölndal, Schweden, 43180
        • Geriatric Medicine, Sahlgrenska University Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 45 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Gesunde Männer und Frauen, 18-45 Jahre alt.
  • Angegebene Verfügbarkeit während der gesamten Studienzeit.
  • Fähigkeit, Studienanweisungen zu verstehen und Bereitschaft, sich an das Protokoll zu halten.
  • Unterschriebene Einverständniserklärung.
  • Geimpft gegen Covid-19

Ausschlusskriterien:

  • Vorgeschichte von Diabetes oder Glukoseintoleranz, definiert als abnormaler oraler Glukosetoleranztest (OGTT).
  • Adipositas, BMI >30 kg/m2
  • Vorgeschichte einer Nebennierenerkrankung oder -beeinträchtigung.
  • Frühere (innerhalb der letzten 5 Jahre) oder aktuelle Anwendung einer antiresorptiven Therapie, einschließlich systemischer Hormontherapie (Östrogen), Bisphosphonate, Strontiumranelat oder Denosumab.
  • Teilnahme an anderen klinischen Studien.
  • Aktuelle Antibiotikabehandlung oder innerhalb der letzten 2 Monate vor der Aufnahme.
  • Aktuelle und innerhalb der letzten 2 Monate Verwendung von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln.
  • Unbehandelte Hyperthyreose oder Hyperthyreose innerhalb der letzten 5 Jahre.
  • Bekannter unbehandelter Hyperparathyreoidismus.
  • Rheumatoide Arthritis.
  • Diagnostiziert mit einer Krankheit, die sekundäre Osteoporose verursacht, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie oder Diabetes mellitus.
  • Kürzlich diagnostizierte Malignität (innerhalb der letzten 5 Jahre).
  • Systemische Skeletterkrankungen (einschließlich z. Morbus Paget und Osteogenesis imperfecta).
  • Jegliche systemische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Knochenschwund beeinflussen könnte.
  • Anwendung von oralen Kortikosteroiden.
  • Vorgeschichte von Magengeschwüren.
  • Diagnose Osteoporose.
  • Aktuelles Rauchen oder andere Verwendung von nikotinhaltigen Produkten.
  • Schwangerschaft.
  • Geschichte einer psychiatrischen Störung, einschließlich Psychose, Depression, Angststörung und bipolarer Störung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERVIERFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: L. reuteri
Kapseln aus gefriergetrocknetem L. reuteri 6475 mit 5 x 10E9 koloniebildenden Einheiten (CFU), gemischt mit Maltodextrinpulver und 200 I.E. Cholecalciferol, zweimal täglich über 30 Tage eingenommen, was eine tägliche Gesamtdosis von 1 x 10E10 L.reuteri CFU und 400 I.E Cholecalciferol pro Tag. Orales Glukokortikoid 25 mg täglich für 7 Tage.
Nahrungsergänzungsmittel: Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475 (L. reuteri 6475)
L.reuteri mit Cholecalciferol im Vergleich zu Cholecalciferol allein.
Arzneimittel: Prednisolon
Orales Glucocorticoid 25 mg täglich für 7 Tage.
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo-Produkt identisch mit dem aktiven Produkt (L. reuteri) in Geschmack und Aussehen, jedoch ohne den Wirkstoff, zweimal täglich oral für 30 Tage. Das Placebo-Produkt enthält 200 IE Cholecalciferol pro Dosis, was eine Gesamtdosis von 400 IE Cholecalciferol pro Tag ergibt. Orales Glukokortikoid 25 mg täglich für 7 Tage.
Arzneimittel: Prednisolon
Orales Glucocorticoid 25 mg täglich für 7 Tage.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des Knochenumsatzmarkers im Serum Osteocalcin
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Zwischen den Gruppen prozentuale Veränderung der Knochenumsatzmarker Osteocalcin zwischen Baseline (Tag 16, vor Beginn der GC-Behandlung) und Tag 23 (7 Tage nach Beginn der oralen GC).
Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Veränderung des Knochenumsatzmarker-Serums PINP
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Zwischen den Gruppen prozentuale Veränderung der Knochenumsatzmarker im Serum PINP zwischen der Grundlinie (Tag 16, vor Beginn der GC-Behandlung) und Tag 23 (7 Tage nach Beginn der oralen GC).
Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Veränderung des Knochenumsatzmarker-Serums CTX
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Zwischen den Gruppen prozentuale Veränderung des Knochenumsatzmarkers CTX im Serum zwischen dem Ausgangswert (Tag 16, vor Beginn der GC-Behandlung) und Tag 23 (7 Tage nach Beginn der oralen GC).
Baseline (Tag 16) bis Tag 23

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des Blutzuckerspiegels
Zeitfenster: Tag 14-16 bis Tag 16-23
Veränderung des Blutzuckerspiegels (Fläche unter der Kurve, mmol/l) bei kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM) zwischen Baseline (Tag 14–16) und Tag 16–23.
Tag 14-16 bis Tag 16-23
Veränderung des Serummarkers der Darmpermeabilität – Endotoxinspiegel
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Veränderung zwischen dem Ausgangswert (Tag 16) und Tag 23 der Serummarker der intestinalen Permeabilität (Endotoxinspiegel, prozentuale Veränderung).
Baseline (Tag 16) bis Tag 23
Veränderung des Kotmarkers Lipocalin-2 der Darmentzündung
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) und Tag 23
Prozentuale Veränderung zwischen Baseline (Tag 16) und Tag 23 im Kotmarker Lipocalin-2 der Darmentzündung.
Baseline (Tag 16) und Tag 23
Veränderung des Kotmarkers Calprotectin bei Darmentzündungen
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) und Tag 23
Prozentuale Veränderung zwischen Baseline (Tag 16) und Tag 23 im Kotmarker Calprotectin der Darmentzündung.
Baseline (Tag 16) und Tag 23
Veränderung des Serummarkers Lipocalin-2 bei Darmentzündungen
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) und Tag 23
Prozentuale Veränderung zwischen Baseline (Tag 16) und Tag 23 im Serummarker Lipocalin-2 der Darmentzündung
Baseline (Tag 16) und Tag 23
Veränderung des Serummarkers Calprotectin bei Darmentzündungen
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) und Tag 23
Prozentuale Veränderung zwischen Baseline (Tag 16) und Tag 23 im Serummarker Calprotectin der Darmentzündung.
Baseline (Tag 16) und Tag 23
Veränderung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota
Zeitfenster: Baseline (Tag 16) und Tag 23
Veränderung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota zwischen Baseline (Tag 16) und Tag 23.
Baseline (Tag 16) und Tag 23

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sahlgrenska University Hospital, Sweden

Mitarbeiter

BioGaia AB

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

16. Mai 2022

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

15. Dezember 2022

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

15. Dezember 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Februar 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Februar 2021

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

23. Februar 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

6. Februar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Februar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GCreuteri

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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