CART-Therapie bei Tumoren des Verdauungssystems

Einschlusskriterien:

1. Im Alter zwischen 18 und 70;
2. Positive Expression immunhistochemischer (IHC) Testziele in einem vom Partner zugelassenen Labor;
3. Pathologisch bestätigter Tumor im Verdauungstrakt;
4. Patienten, die nach mindestens der Erst- und Zweitlinien-Standardbehandlung versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben, und Patienten, die die Standardbehandlung nicht vertragen oder freiwillig aufgeben;
5. Mindestens eine extrakranielle messbare Läsion gemäß RECIST1.1 oder EORTC oder PERCIST;
6. Erwartetes Überleben ≥90 Tage;

7. Die Hauptorgane funktionieren normal, d. h. sie erfüllen folgende Kriterien:

   • Der ECOG-Wert für die körperliche Verfassung beträgt 0–1 oder der KPS-Wert beträgt >70;
   • Die Serumtestkriterien waren wie folgt: HB≥90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen), ANC≥ 1,5 x 10^9/L, PLT≥80 x 10^9/L, Alb ≥ 2,8 g/dl, Serumlipase und Amylase < 1,5×ULN (Obergrenze des Normalwerts).
   • Die biochemische Untersuchung muss die folgenden Standards erfüllen: TBIL ≤ 1,5x ULN (Obergrenze des Normalwerts); ALT und AST ≤ 2,5x ULN; ALT und AST≤5xULN im Falle einer Lebermetastasierung; Serum Cr≤1xULN, endogene Kreatinin-Clearance-Rate >50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel);
   • Herzauswurffraktion >55 %;
8. Keine hämorrhagische Erkrankung oder Gerinnungsstörung;
9. Keine Allergie gegen den Entwickler;
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einem Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) mit negativem Ergebnis unterziehen und bereit sein, während und 8 Wochen nach der letzten CART-Dosis eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden (Frauen, die sich einer Schwangerschaft unterzogen haben). sterilisiert sind oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, können als steril betrachtet werden);
11. Die Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil, unterzeichneten die Einverständniserklärung, zeigten eine gute Compliance und kooperierten bei der Nachuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

1. T-Zell-Transduktionseffizienz <5 % oder T-Zell-Amplifikation < 2-mal nach der Kultur;
2. Teilnahme an anderen klinischen Arzneimittelstudien innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie;
3. Patienten mit Bluthochdruck, die mit einzelnen blutdrucksenkenden Arzneimitteln nicht gut kontrolliert werden können (systolischer Blutdruck > 140 mmHg, diastolischer Blutdruck b > 90 mmHg, die spezifischen Bedingungen müssen von den Forschern beurteilt werden), haben eine Myokardischämie oder einen Infarkt Grad I oder höher. Arrhythmie Grad I oder höher (einschließlich QT-Intervall ≥ 440 ms) oder Herzinsuffizienz;
4. Eine Wunde oder Fraktur in der Brust oder einem anderen Bereich, die seit langem nicht verheilt ist;
5. Hat in der Vergangenheit Drogenmissbrauch und ist nicht in der Lage, mit dem Rauchen aufzuhören, oder hat in der Vergangenheit psychische Störungen;
6. Patienten mit früheren oder gegenwärtigen objektiven Hinweisen auf Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, radioaktive Pneumonie, arzneimittelbedingte Pneumonie, schwere Lungenfunktionsstörung usw.;
7. Pilze, Bakterien, Viren oder andere Infektionen, die nicht bekämpft werden können oder eine Antibiotikabehandlung erfordern. Das Vorliegen einer einfachen Harnwegsinfektion und einer unkomplizierten bakteriellen Pharyngitis ist nach Rücksprache mit einem ärztlichen Betreuer zulässig;
8. Bei Probanden, die zuvor eine Chemotherapie angewendet haben, liegt gemäß NCI-CTCAE 4.0 zum Zeitpunkt der Einschreibung eine hämatologische Toxizität vom Grad ≥2 oder eine nichthämatologische Toxizität vom Grad ≥3 vor;
9. Eine bekannte HIV-Vorgeschichte oder ein positiver Nukleinsäuretest auf Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv);
10. Das Vorhandensein eines eingeklemmten Katheters oder Drainageschlauchs (z. B. Gallendrainageschlauch oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter). Die Verwendung spezialisierter Zentralvenenkatheter war zulässig (der Einfluss von Fisteln, perkutaner Nephrostomie und eingeführten Foley-Kathetern bei Patienten mit Darmkrebs wurde von den Forschern berücksichtigt);
11. Hirnmetastasen; Eine Vorgeschichte oder ein medizinischer Zustand des ZNS, wie z. B. Anfallsleiden, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder eine andere Autoimmunerkrankung, die das ZNS betrifft;
12. Metastasen im Gehirn;
13. Erheblicher Immundefekt;
14. Die wichtigsten therapeutischen Medikamente in dieser Studie (einschließlich Fludalabin, Cyclophosphamid, Natriummeth und Tozumab sowie Antiinfektiva zur Vorbeugung und Behandlung von CRS) hatten in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen;
15. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie 6 Monate vor der Einschreibung;
16. Eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die zu einer Verletzung der Endorgane geführt hat oder in den letzten 2 Jahren systemische immunsuppressive/krankheitsmodulierende Medikamente erfordert;
17. Jede Krankheit, die die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.