Terapia CART nei tumori dell'apparato digerente

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra i 18 ei 70 anni;
2. Espressione positiva degli obiettivi del test immunoistochimico (IHC) in un laboratorio approvato dal partner;
3. La patologia ha confermato il tumore del tratto digestivo;
4. Pazienti che hanno fallito o sono ricaduti dopo almeno il trattamento standard di prima e seconda linea e pazienti che sono intolleranti o rinunciano volontariamente al trattamento standardizzato;
5. Almeno una lesione extracranica misurabile secondo RECIST1.1 o EORTC o PERCIST;
6. Sopravvivenza attesa ≥90 giorni;

7. Gli organi principali funzionano normalmente, cioè soddisfano i seguenti criteri:

   • Il punteggio della condizione fisica ECOG è 0~1 o il punteggio KPS è >70;
   • i criteri dei test sierici erano i seguenti: HB≥90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni), ANC≥ 1,5 x 10^9/L, PLT≥80 x 10^9/L, Alb ≥ 2,8 g/dL, lipasi sierica e amilasi < 1,5 × ULN (limite superiore del valore normale).
   • L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti standard: TBIL≤ 1,5x ULN (limite superiore del valore normale); ALT e AST≤ 2,5x ULN; ALT e AST≤5xULN in caso di metastasi epatiche; Cr sierica ≤1xULN, velocità di clearance della creatinina endogena >50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault);
   • frazione di eiezione cardiaca >55%;
8. Nessuna malattia emorragica o disturbo della coagulazione;
9. Nessuna allergia allo sviluppatore;
10. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza (siero o urine) entro 7 giorni prima dell'arruolamento, con esito negativo, ed essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante e 8 settimane dopo l'ultima dose di CART (donne sottoposte a sterilizzazione o sono in postmenopausa da almeno 2 anni possono essere considerati sterili);
11. I soggetti hanno aderito volontariamente allo studio, hanno firmato il modulo di consenso informato, hanno avuto una buona compliance e hanno collaborato al follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Efficienza di trasduzione delle cellule T <5% o amplificazione delle cellule T <2 volte dopo la coltura;
2. Partecipazione ad altri studi clinici sui farmaci entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
3. I pazienti con ipertensione e incapaci di ottenere un buon controllo con singoli farmaci antiipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica b> 90 mmHg, le condizioni specifiche devono essere valutate dai ricercatori) hanno ischemia miocardica o infarto di grado I o superiore, aritmia di grado I o superiore (incluso intervallo QT ≥ 440 ms) o insufficienza cardiaca;
4. Una ferita o frattura nel torace o in un'altra area che non è guarita da molto tempo;
5. Ha una storia di abuso di sostanze e non è in grado di smettere o ha una storia di disturbi mentali;
6. Pazienti con evidenza oggettiva passata o presente di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite radioattiva, polmonite da farmaci, grave compromissione della funzione polmonare, ecc.;
7. Funghi, batteri, virus o altre infezioni che non possono essere controllate o richiedono un trattamento antibiotico. La presenza di una semplice infezione delle vie urinarie e di una faringite batterica non complicata è consentita previa consultazione con un supervisore medico;
8. Per i soggetti che hanno utilizzato la chemioterapia in precedenza, secondo NCI-CTCAE 4.0, è presente tossicità ematologica di grado ≥2 o tossicità non ematologica di grado ≥3 al momento dell'arruolamento;
9. Una storia nota di HIV o un test dell'acido nucleico positivo per l'epatite B (HBsAg positivo) o il virus dell'epatite C (anti-HCV positivo);
10. La presenza di qualsiasi catetere interno o tubo di drenaggio (ad es. tubo di drenaggio della bile o catetere pleurico/peritoneale/pericardico). È stato consentito l'uso di cateteri venosi centrali specializzati (gli investigatori hanno preso in considerazione l'influenza della fistola, della nefrostomia percutanea e dei cateteri di Foley inseriti nei pazienti con cancro del colon-retto);
11. Metastasi cerebrali; Una storia o una condizione medica del SNC, come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il SNC;
12. metastasi al cervello;
13. Immunodeficienza significativa;
14. I principali farmaci terapeutici in questo studio (inclusi fludalabina, ciclofosfamide, metanfetamina e tozumab e farmaci anti-infettivi usati per prevenire e trattare la CRS) hanno una storia di grave reazione di ipersensibilità;
15. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare 6 mesi prima dell'arruolamento;
16. Una storia di una malattia autoimmune (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che ha provocato lesioni agli organi terminali o che richiede farmaci immunosoppressivi/modulanti sistemici negli ultimi 2 anni;
17. Qualsiasi malattia che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.