Cabozantinib-S-Malat bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierenden, refraktären oder neu diagnostizierten Sarkomen, Wilms-Tumoren oder anderen seltenen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Obere Altersgrenze =< 18 Jahre für medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), Nierenzellkarzinom (RCC) und hepatozelluläres Karzinom (HCC) =< 30 Jahre für alle anderen Diagnosen
• Patienten müssen eine Körperoberfläche >= 0,35 m^2 haben

• Die Patienten müssen eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung oder eine neu diagnostizierte Erkrankung ohne bekannte heilende Therapie oder eine Therapie haben, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert; Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rezidiv eine histologische Verifizierung einer der unten aufgeführten Malignome vorliegen:

  • Ewing-Sarkom
  • Rhabdomyosarkom (RMS)
  • Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkome (STS), einschließlich Mikrophthalmie-Transkriptionsfaktor-assoziiertes STS (alveoläres Weichteilsarkom [ASPS] und klarzelliges Sarkom [CCS])
  • Osteosarkom
  • Wilms-Tumor

  • Seltene Tumoren

    • Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC)
    • Nierenzellkarzinom (RCC)
    • Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
    • Hepatoblastom
    • Nebennierenrindenkarzinom

    • Pädiatrische solide Tumore (einschließlich Tumoren des zentralen Nervensystems [ZNS]) mit bekannten molekularen Veränderungen in den Zielen von XL184 (d. h. MET-Amplifikation, Überexpression, aktivierende Mutation, MET-Translokation, MET-Exon-Skipping-Mutationen, aktivierende RET-Mutationen, RET-Umlagerung, Überexpression oder Aktivierung von AXL); Eine Dokumentation der Änderung durch ein vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifiziertes Labor ist erforderlich

      • Hinweis: Die Dokumentation aller bekannten molekularen Tumorveränderungen und des RET-Mutationsstatus für Patienten mit MTC (Keimbahn) muss über das RAVE-System hochgeladen werden

• Die Patienten müssen eine röntgenologisch messbare Erkrankung haben; Eine messbare Erkrankung ist definiert als das Vorhandensein mindestens einer Läsion in der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT), die mit dem längsten Durchmesser von mindestens 10 mm in mindestens einer Dimension (CT-Scan-Schichtdicke) genau gemessen werden kann nicht größer als 5 mm)

  • Hinweis: Folgendes gilt NICHT als messbare Krankheit:

    • Bösartige Flüssigkeitsansammlungen (z. B. Aszites, Pleuraergüsse)
    • Knochenmarkinfiltration
    • Läsionen, die nur durch nuklearmedizinische Studien erkannt wurden (z. B. Knochen-, Gallium- oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]-Scans)
    • Erhöhte Tumormarker im Plasma oder Liquor (CSF)
    • Zuvor bestrahlte Läsionen, die nach der Bestrahlung keine eindeutige Progression gezeigt haben
    • Leptomeningeale Läsionen, die die oben genannten Messparameter nicht erfüllen
• Die Patienten müssen einen Lansky- oder Karnofsky-Performance-Status-Score von >= 50 aufweisen, was den Kategorien 0, 1 oder 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entspricht; Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten =< 16 Jahre; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet
• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben
• Patienten mit soliden Tumoren dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
• Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach Erhalt von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein
• Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit reduzierter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC]): >= 7 Tage nach der letzten Wirkstoffdosis
• Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein

• >= 2 Wochen müssen vergangen sein seit der lokalen palliativen Strahlentherapie (XRT) (kleiner Port); >= 6 Wochen müssen seit der Behandlung mit therapeutischen Dosen von M-Iodbenzylguanidin (MIBG) vergangen sein; >= 3 Monate müssen vergangen sein, wenn zuvor eine kraniospinale XRT erhalten wurde, wenn >= 50 % des Beckens bestrahlt wurden oder wenn eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) erhalten wurde; >= 6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn eine andere umfangreiche Knochenmarksbestrahlung durchgeführt wurde

  • Die Probanden sollten keine klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus der vorherigen Strahlentherapie haben (d. h. Strahlenösophagitis oder andere Entzündungen der Eingeweide).
• Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion und >= 2 Monate müssen seit der Transplantation vergangen sein
• Bisher kein XL184 oder einen anderen MET/HGF-Inhibitor (Tivantinib oder Crizotinib) erhalten; es gibt keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl vorheriger therapeutischer Schemata; Patienten, die zuvor mit dem VEGF-Signalweg oder RET-Inhibitoren (außer XL184) behandelt wurden, können in Frage kommen
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL bei Patienten mit soliden Tumoren ohne Beteiligung des Knochenmarks
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme) für Patienten mit soliden Tumoren ohne Beteiligung des Knochenmarks
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (kann Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC] erhalten) bei Patienten mit soliden Tumoren ohne Beteiligung des Knochenmarks
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/uL für Patienten mit soliden Tumoren und bekannter Knochenmarkmetastasierung
• Thrombozytenzahl >= 50.000/uL bei Patienten mit soliden Tumoren und bekannter Knochenmarkmetastasierung
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl für Patienten mit soliden Tumoren und bekannter Knochenmarkmetastasierung
• Transfusionen sind erlaubt, um sowohl die Thrombozyten- als auch die Hämoglobinkriterien für Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung zu erfüllen; Patienten dürfen nicht als refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen bekannt sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • 2 bis < 6 Jahre alt

    • Männlich und weiblich: 0,8 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])

  • 6 bis < 10 Jahre alt

    • Männlich und weiblich: 1 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])

  • 10 bis < 13 Jahre

    • Männlich und weiblich: 1,2 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])

  • 13 bis < 16 Jahre alt

    • Männlich 1,5 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])
    • Weiblich: 1,4 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])

  • >= 16 Jahre alt

    • Männlich: 1,7 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])
    • Weiblich: 1,4 (maximales Serumkreatinin [mg/dL])
• Urinprotein: =< 30 mg/dl bei der Urinanalyse oder =< 1+ auf dem Teststreifen, es sei denn, das quantitative Protein ist < 1000 mg in einer 24-Stunden-Urinprobe
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/l (3 x ULN) (für den Zweck dieser Studie beträgt der ULN für SGPT 45 U/l)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Keine Vorgeschichte mit kongenitalem verlängertem korrigiertem QT (QTc)-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA)
• Keine klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• QTc = < 480 ms; Hinweis: Bei Patienten mit QTc-Verlängerung Grad 1 (450–480 ms) zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie sollten korrigierbare Ursachen der QTc-Verlängerung nach Möglichkeit behandelt werden (z. B. Elektrolyte, Medikamente).
• Patienten mit einer bekannten Anfallserkrankung, die nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten und gut kontrollierte Anfälle haben, können aufgenommen werden
• ZNS-Toxizität = < Grad 2 mit Ausnahme des verminderten Sehnenreflexes (DTR); jede Klasse von DTR ist förderfähig
• Ein Blutdruck (BP) = < 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht für pädiatrische Patienten < 18 Jahre und = < 140/90 mmHg für Patienten >= 18 Jahre; Patienten sollten keine Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck erhalten (mit Ausnahme von Patienten mit Wilms-Tumor und RCC, die möglicherweise in Frage kommen, wenn sie stabile Dosen von nicht mehr als einem blutdrucksenkenden Medikament mit einem Ausgangs-BD =< ULN für pädiatrische Patienten und =< 140/ 90 für erwachsene Patienten); Bitte beachten Sie, dass 3 serielle Blutdruckwerte gemessen und gemittelt werden sollten, um den Ausgangs-Blutdruck zu bestimmen
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5
• Serumamylase = < 1,5 x ULN
• Serumlipase = < 1,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen; bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden; gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Protokolltherapie zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden – eine medizinisch anerkannte Barrieremethode der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) und eine zweite wirksame Methode der Empfängnisverhütung für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von XL184; Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung
• Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme verabreicht worden sein (14 Tage bei Pegfilgrastim).
• Patienten, die Kortikosteroide benötigen und in den 7 Tagen vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt; wenn es zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie verwendet wird, müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
• Vorherige Behandlung mit XL184 (Cabozantinib) oder einem anderen MET/HGF-Inhibitor (Tivantinib, Crizotinib)
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe erhalten, um entweder eine Graft-versus-Host-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation oder eine Organabstoßung nach einer Transplantation zu verhindern, sind für diese Studie nicht geeignet
• Die Patienten dürfen keinen der folgenden starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren erhalten: Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Azithromycin, Itraconazol, Grapefruitsaft oder Johanniskraut

• Eine gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel) ist verboten

  • Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosierte, niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt; Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne radiologischen Nachweis von Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen LMWH-Dosis behandelt wurden und bei denen keine Komplikationen aufgrund eines thromboembolischen Ereignisses oder der Antikoagulation aufgetreten sind Regime
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben
• Patienten, die QTc-verlängernde Medikamente erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sind nicht geeignet
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit aktiver Blutung sind nicht geeignet; insbesondere keine klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Blutungen, GI-Perforationen, intraabdominellen Abszesse oder Fisteln für 6 Monate vor der Einschreibung, keine Hämoptyse oder andere Anzeichen einer Lungenblutung für 3 Monate vor der Einschreibung; Patienten mit Nachweis einer akuten intrakraniellen oder intratumoralen Blutung im CT oder MRT sind nicht förderfähig (Patienten mit nachweislich rückläufiger Blutung sind förderfähig); bei Patienten mit ZNS-Tumoren wäre ein MRT mit ECHO-Gradientensequenzen erforderlich, um das Vorhandensein von petechialen Blutungen auszuschließen

• Patienten, die die folgenden invasiven Verfahren hatten oder planen, sind nicht förderfähig:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, laparoskopischer Eingriff oder offene Biopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
  • Die Platzierung eines Zentralkatheters oder eines subkutanen Ports gilt nicht als größere Operation, muss jedoch mindestens 3 Tage vor der Anmeldung für externe Leitungen (z. B. Hickman- oder Broviac-Katheter, peripher eingeführter Zentralkatheter [PICC]) und mindestens 7 Tage vor der Anmeldung platziert werden für einen subkutanen Port
  • Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung
  • Feinnadelabsaugung innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
  • Operations- oder andere Wunden müssen vor der Einschreibung ausreichend verheilt sein
  • HINWEIS: Für die Zwecke dieser Studie gelten Knochenmarkpunktion und Biopsie nicht als chirurgische Eingriffe und sind daher innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie erlaubt
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine signifikante traumatische Verletzung erlitten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit medizinischen oder chirurgischen Erkrankungen, die die gastrointestinale Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würden, sind nicht teilnahmeberechtigt