Bewertung der anorektalen Funktion bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen

Störungen der anorektalen Funktion (ARF) bei Patienten mit IBD verursachen beeinträchtigende Symptome wie Stuhlinkontinenz, erhöhte Stuhlfrequenz, Harndrang und Tenesmus.

Patienten mit IBD in Remission leiden häufig unter Durchfall, Stuhlinkontinenz und Symptomen des unteren GI. ARF bei IBD-Patienten ist jedoch zu wenig erforscht.

Eine chronische Schleimhautentzündung kann eine viszerale Überempfindlichkeit und eine Fibrose der rektalen Wand hervorrufen, aber der zufällige Zusammenhang ist hypothetisch.

Das Fehlen einer aktiven Entzündung und das Vorhandensein von Symptomen ähneln IBS, was zu der Spekulation führt, dass eine IBD-Diagnose ein belastendes Ereignis ist und Stimmungsstörungen und einen IBS-ähnlichen Zustand hervorrufen kann.

Die anorektale Manometrie erkennt Anomalien der Schließmuskelfunktion und der rektoanalen Koordination. Kürzlich wurde ein standardisiertes HRAM-Protokoll veröffentlicht (The London Consensus Protocol), das auch die rektale Empfindlichkeit (RS) und die rektale Compliance (RC) bewertet.

Frühere Studien mit wasserperfundierter AM zeigten, dass Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (UC) eine erhöhte RS, Kontraktilität und eine beeinträchtigte RC aufweisen können, während Patienten mit ruhender UC eine beeinträchtigte RC aufweisen können, was darauf hindeutet, dass chronische fibrotische Veränderungen der Rektumwand auftreten können. [14, 15] IBS ist durch Bauchschmerzen und Veränderungen im Stuhlmuster gekennzeichnet. Sein biologisches Kennzeichen ist eine erhöhte viszerale Wahrnehmung mit gestörter bidirektionaler Gehirn-Darm-Signalübertragung, verbunden mit einer serotonergen Dysregulation, die durch die hohe Prävalenz von Stimmungsstörungen veranschaulicht wird.

IBS wird anhand der Rom-IV-Symptomkriterien diagnostiziert. Phänotypisierung von IBS-Patienten, wie in einem Konsensuspapier von Boeckxstaens et al. im Jahr 2017, stützt sich auf Schweregradskalen der GI-Symptome und Messungen von RS und RC unter Verwendung eines Barostat-Verfahrens. Es gibt häufig Überschneidungen mit anderen funktionellen GI-Erkrankungen (FGIDs). Daher sollten diese ebenso abgeschätzt werden wie psychische Begleiterkrankungen.

Der Goldstandard für die Phänotypisierung ist die Verwendung validierter Fragebögen und eines standardisierten Barostatprotokolls, wie in einer Veröffentlichung der europäischen COST-Action-GENIEUR-Gruppe beschrieben.[16] Der Grad der Übereinstimmung zwischen dem Barostat-Protokoll und dem HRAM-Testverfahren in Bezug auf sensorische Tests und die Messung der rektalen Compliance ist nicht nachgewiesen.

Fortschritte bei verschiedenen Arten von -omics-Techniken haben unsere Möglichkeiten zur Identifizierung von Markern komplexer Krankheiten wie IBD verbessert. Jüngste Studien haben Darmmikrobiota, Genom, Transkriptom und Proteomprofile mit verschiedenen Aspekten der Krankheit in Verbindung gebracht. Sowohl einzelne Marker als auch Gruppen von Markern, sogenannte "molekulare Signaturen", werden derzeit auf ihre Vorhersagekraft und mögliche Quelle für die zukünftige Identifizierung von Biomarkern getestet. Anhäufende Daten deuten darauf hin, dass einige dieser neuen potenziellen Marker nicht-entzündliche Prozesse wie Fibrose widerspiegeln könnten.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, die anorektale Funktion bei symptomatischen Patienten mit ruhender CED im Vergleich zu gesunden Probanden und asymptomatischen Patienten mit ruhender CED zu untersuchen, wobei sowohl HRAM als auch ein standardisiertes Barostat-Verfahren verwendet werden. Symptomschwere und psychologische Parameter werden durch validierte Fragebögen evaluiert. Die molekulare Charakterisierung erfolgt durch Analysen von Blut, Kotproben und Schleimhautbiopsien.

Der Untersuchung einzelner Schichten molekularer Daten folgen integrierte Analysen mehrerer Schichten von Omics-Daten, die mit klinischen und psychologischen Phänotypen korreliert werden. Dieser "Multi-Omics"-Ansatz erfordert die Entwicklung bioinformatischer Methoden, die derzeit im Gange sind.

Die Studienziele sind:

1. Bestimmung des Übereinstimmungsgrades und der Korrelation rektaler Sensitivitäts- und Compliance-Messungen zwischen der HRAM-Methode und der Barostat-Methode bei gesunden Probanden und asymptomatischen Patienten mit CED in Remission
2. ARF bei symptomatischen Patienten mit CED in Remission zu untersuchen und die Ergebnisse mit Daten von gesunden Probanden und asymptomatischen Patienten mit CED in Remission zu vergleichen.
3. Messung von Parametern der Gehirn-Darm-Interaktion bei CED-Patienten unter Verwendung validierter GI-Symptomskalen und psychometrischer Fragebögen zu Angst, Somatisierung, Persönlichkeit und Depression und Vergleich der Ergebnisse mit Daten von gesunden Freiwilligen.
4. Plasma-, Stuhl- und Rektumschleimhautproben von symptomatischen Patienten mit CED in Remission auf Proteomik, Mikro-RNA und mikrobielle Zusammensetzung zu analysieren und die Ergebnisse mit Befunden bei gesunden Teilnehmern und asymptomatischen Patienten mit CED in Remission zu vergleichen.

Teil 1 und 2. Anorektale Manometrie, Barostat-Bewertung und validierte Fragebögen bei gesunden Probanden und asymptomatischen IBD-Patienten.

Das Bewusstsein für die rektale Füllung ist entscheidend für die normale Darmfunktion. Abnormale viszerale Empfindlichkeit und/oder biomechanische Funktion (am häufigsten beschrieben durch Bewertung der rektalen Compliance) wird häufig bei Stuhlinkontinenz und Entleerungsstörungen gefunden, was die Begründung für die Messung der anorektalen sensorischen und motorischen Funktion liefert.

Ziele:

Bestimmung der Korrelation zwischen Sensitivitätstests und dem Grad der Übereinstimmung der rektalen Compliance-Tests zwischen dem HRAM und dem Barostat-Protokoll.

Um Normalwerte bezüglich der anorektalen Funktion von gesunden Freiwilligen und asymptomatischen CED-Patienten zu erhalten, die zum Vergleich mit den Werten verwendet werden, die von symptomatischen Patienten mit CED erhalten wurden.

Normalwerte bezüglich gastrointestinaler Symptome und psychometrischer Skalen unter Verwendung standardisierter Fragebögen zu erhalten, die zum Vergleich mit den Werten verwendet werden, die von symptomatischen Patienten mit CED erhalten wurden.

Um biologische Proben zu erhalten. Die Ergebnisse der Analysen dieser Proben werden mit den Ergebnissen der symptomatischen IBD-Patienten verglichen, wie in Teil 6 des Forschungsplans beschrieben.

Design: Reliabilitäts- und Methodenvergleichsstudie, gleichzeitig werden die Teilnehmer die Kontrollfälle in den geplanten Fall-Kontroll-Studien darstellen.

Über Normalwerte der rektalen Compliance nach der HRAM-Methode liegen keine Daten vor. In einer Studie, in der eine schnelle nichtelastische Barostatbeutelmessung mit einem standardisierten Barostatverfahren verglichen wurde, reichten insgesamt 25 Probanden aus, um einen Unterschied in den Empfindlichkeitsschwellenvolumina festzustellen.

Die folgenden validierten Fragebögen werden verwendet:

ROME IV-Diagnosekriterien, IBS-Symptomschwereindex, Gastrointestinale Symptomschweregradskala, Bristol-Stuhlformskala, Nepean-Dyspepsieindex, Depressionsmodul (PHQ-9), Angstmodul (GAD-7), Symptomatischer Schweregradmodul (PHQ-15), Viszeral Sensitivitätsindex, Beurteilung der krankheitsspezifischen Lebensqualität, Beurteilung des sozioökonomischen Status von IBS-Patienten, Beurteilung der Persönlichkeit (NEO-FFI-3), Vaizey-Score für Inkontinenz.

HRAM Die Untersuchung besteht aus einer Reihe von Druckmessungen, die den Ruhedruck des Analkanals, die Willkürfunktion bei kurzem und langem Drücken, die Beurteilung des Hustenreflexes, den rektoanalen Hemmreflex während der rektalen Dehnung und die rektoanale Koordination und Vortriebskraft während der simulierten Defäkation beurteilen.

Rektale Empfindlichkeitstests und rektale Compliance-Studien werden durch Aufblasen eines elastischen Ballons durchgeführt, der mit dem HRAM-Katheter verbunden ist und im Rektum platziert wird. Während des Aufblasens werden wahrgenommene Empfindungen gemeldet: erste Empfindung, Stuhldrang, Dringlichkeit und maximale Toleranz oder Schmerz.

Das Dehnungsvolumen und der Druck werden aufgezeichnet und die rektale Compliance nach Korrektur für die interne Compliance des elastischen Ballons wird berechnet (ΔV⁄ΔP).

Barostat-Protokolltests:

Aufsteigende Methode des Grenzwertprotokolls: Rampeninflation beginnend bei 0 mmHg und Erhöhung in Schritten von 4 mmHg für 1 Minute pro Schritt bis zu einem Maximum von 60 mmHg. Schwellenwerte für erste Empfindung, erster Stuhldrang, Dringlichkeit, Beschwerden und Schmerzen werden erfasst und die rektale Compliance berechnet.

Protokoll für phasische Dehnungen in zufälliger Reihenfolge: Phasenförmige Dehnungen (60 Sekunden) von 12, 24, 36 und 48 mmHg über dem Basisbetriebsdruck (BOP) werden jeweils einmal in zufälliger Reihenfolge angewendet. Der maximale Druck wird durch die Schmerzschwelle der AML begrenzt. Die Probanden bewerten die Intensität von vier verschiedenen Empfindungen während der letzten 30 Sekunden jeder Ausdehnung (Blähungen, Drang, Unbehagen und Schmerz).

Biologische Proben werden bei einem separaten Besuch in der Abteilung für Gastroenterologie entnommen.

Teil 3 und 4. Bewertung von Symptomen und anorektaler Funktion bei Patienten mit ruhender Colitis ulcerosa bzw. ruhendem Morbus Crohn mit anorektaler Beteiligung.

Ziel Erzielung von Werten zur anorektalen Funktion von Patienten mit IBD in Remission unter Verwendung des HRAM-Protokolls und des standardisierten Barostat-Protokolls.

Phänotypisierung der Patienten durch Erhebung von Daten zu gastrointestinalen Symptomen und psychometrischen Werten mittels standardisierter Fragebögen und Analyse dieser Daten zusammen mit den anorektalen Funktionsdaten.

Um biologische Proben von symptomatischen Patienten mit CED in Remission zu erhalten

Es liegen keine Daten zu normalen Werten für die rektale Compliance und Sensitivität unter Verwendung der HRAM-Methode bei CED-Patienten vor. Frühere Studien, in denen gesunde Probanden mit IBS-Patienten unter Verwendung eines ähnlichen standardisierten Barostat-Protokolls verglichen wurden, zeigten jedoch, dass insgesamt 13 IBS-Patienten und 13 gesunde Kontrollpersonen ausreichten, um einen Unterschied in den Empfindlichkeitsschwellenvolumina und der rektalen Compliance festzustellen. Aus diesem Grund werden 15 Patienten eingeschlossen.

Es wird das gleiche Protokoll wie für Teil 1 angewendet.

Teil 5. Bewertung von IBS-ähnlichen Symptomen und psychologischen Komorbiditäten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn in Remission.

Eine erhöhte viszerale Wahrnehmung (Überempfindlichkeit) mit gestörter bidirektionaler Gehirn-Darm-Signalübertragung gilt als das biologische Kennzeichen von IBS.

Ziel: zu untersuchen, ob Patienten mit ruhender IBD die Rom-IV-Kriterien für IBS mit begleitender psychischer Komorbidität erfüllen oder ob diese Patienten aufgrund der Auswirkungen eines lang anhaltenden Entzündungsprozesses, der zu einer rektalen Fibrose führt, an gastrointestinalen Symptomen leiden. Dieses Wissen hat Konsequenzen für die Behandlung dieser Patienten.

Die HRAM-Messungen werden verwendet, um das Vorhandensein einer möglichen rektalen motorischen Dysfunktion als Ursache für die Symptome festzustellen. Die Barostat-Daten werden verwendet, um festzustellen, ob es eine verringerte rektale Compliance gibt, was auf eine Fibrose hindeutet, sowie um festzustellen, ob die IBD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine viszerale Überempfindlichkeit zeigen.

Anhand der Symptom- und psychometrischen Fragebögen wird festgestellt, ob die ruhenden IBD-Patienten einen typischen IBS-Phänotyp mit hohen Komorbiditäten von Angst, Depression, Somatisierung und einer Persönlichkeitsbehandlung mit einem hohen Grad an Neurotizismus aufweisen.

Teil 6. Molekulares Profil von symptomatischen Patienten mit ruhender CED im Vergleich zu gesunden Freiwilligen und asymptomatischen Patienten mit ruhender CED. Aspekte der Darmmikrobiota, Genom-, Transkriptom- und Proteom-Profile werden zwischen den Studiengruppen verglichen.

Die mikrobiologischen Daten werden mit proteomischen Daten aus Plasma- und Rektumbiopsien, Daten aus der mi-RNA-Analyse kombiniert und mit Daten zum klinischen und psychologischen Phänotyp der Patienten korreliert. Dieser „Multi-Omics“-Ansatz erfordert die Entwicklung bioinformatischer Methoden, die derzeit in IBD-Studien durchgeführt werden.