Avaliação da Função Anorretal em Pacientes com Doença Inflamatória Intestinal

Distúrbios da função anorretal (IRA) em pacientes com DII causam sintomas incapacitantes, como incontinência fecal, aumento da frequência das fezes, urgência e tenesmo.

Pacientes com DII em remissão frequentemente apresentam diarreia, incontinência fecal e sintomas gastrointestinais inferiores. No entanto, a IRA em pacientes com DII é pouco explorada.

A inflamação crônica da mucosa pode induzir hipersensibilidade visceral e fibrose da parede retal, mas a relação causal é hipotética.

A ausência de inflamação ativa e a presença de sintomas se assemelham à SII, levando à especulação de que um diagnóstico de DII é um evento angustiante e pode induzir distúrbios de humor e uma condição semelhante à SII.

A manometria anorretal detecta anormalidades da função esfincteriana e da coordenação retoanal. Recentemente, um protocolo HRAM padronizado foi publicado (The London consenso protocol) que também avalia a sensibilidade retal (RS) e a complacência retal (RC).

Estudos anteriores, usando AM perfundido com água, indicaram que pacientes com colite ulcerativa (UC) ativa podem ter RS ​​aumentado, contratilidade e RC prejudicada, enquanto pacientes com CU quiescente podem ter RC prejudicada, sugerindo que podem ocorrer alterações fibróticas crônicas da parede retal. [14, 15] A SII é caracterizada por dor abdominal e alterações no padrão das fezes. Sua marca biológica é o aumento da percepção visceral com sinalização cerebral-intestino bidirecional perturbada, associada à desregulação serotonérgica, ilustrada pela alta prevalência de transtornos do humor.

A SII é diagnosticada usando os critérios de sintomas de Roma IV. A fenotipagem de pacientes com SII, conforme descrito em um artigo de consenso de Boeckxstaens et al. em 2017, conta com escalas de gravidade de sintomas gastrointestinais e medições de RS e RC usando um procedimento de barostato. Freqüentemente, há sobreposição com outros distúrbios gastrointestinais funcionais (FGIDs). Portanto, essas também devem ser avaliadas, assim como as comorbidades psicológicas.

O padrão-ouro para fenotipagem é o uso de questionários validados e um protocolo de barostato padronizado, conforme descrito em uma publicação do grupo europeu de ação COST GENIEUR.[16] O nível de concordância entre o protocolo do barostato e o procedimento de teste HRAM em relação ao teste sensorial e à medição da complacência retal não foi estabelecido.

O progresso em vários tipos de técnicas ômicas aumentou nossas possibilidades de identificar marcadores de doenças complexas como a DII. Estudos recentes associaram microbiota intestinal, genoma, transcriptoma e perfis de proteoma com vários aspectos da doença. Ambos os marcadores individuais e painéis de marcadores, chamados de "assinaturas moleculares", são atualmente testados quanto à sua capacidade preditiva e possível fonte para futura identificação de biomarcadores. Dados acumulados indicam que alguns desses novos marcadores potenciais podem refletir processos não inflamatórios, como fibrose.

O objetivo geral deste estudo é explorar a função anorretal em pacientes sintomáticos com DII quiescente em comparação com voluntários saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII quiescente, usando HRAM e um procedimento de barostato padronizado. A gravidade dos sintomas e os parâmetros psicológicos serão avaliados por meio de questionários validados. A caracterização molecular será realizada por análises de sangue, amostras fecais e biópsias de mucosa.

O exame de camadas únicas de dados moleculares será seguido por análises integradas de várias camadas de dados ômicos e correlacionadas com fenótipos clínicos e psicológicos. Esta abordagem "multi-ômica" requer o desenvolvimento de métodos bioinformáticos, que atualmente estão em andamento.

Os objetivos do estudo são:

1. Determinar o nível de concordância e correlação das medidas de sensibilidade e complacência retal entre o método HRAM e o método barostato em voluntários saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII em remissão
2. Estudar a IRA em pacientes sintomáticos com DII em remissão e comparar os resultados com dados de voluntários saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII em remissão.
3. Medir os parâmetros da interação cérebro-intestino em pacientes com DII usando escalas de sintomas gastrointestinais validadas e questionários psicométricos sobre ansiedade, somatização, personalidade e depressão e comparar os resultados com dados de voluntários saudáveis.
4. Analisar amostras de plasma, fezes e mucosa retal de pacientes sintomáticos com DII em remissão para proteômica, micro-RNA e composição microbiana e comparar os resultados com achados em participantes saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII em remissão.

Parte 1 e 2. Manometria anorretal, avaliação do barostato e questionários validados em voluntários saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII.

A consciência do enchimento retal é fundamental para a função intestinal normal. Sensibilidade visceral anormal e/ou função biomecânica (mais comumente descrita pela avaliação da complacência retal) é frequentemente encontrada em incontinência fecal e distúrbios da evacuação, fornecendo a justificativa para a medição da função sensorial e motora anorretal.

Mira:

Determinar a correlação entre o teste de sensibilidade e o nível de concordância do teste de complacência retal entre o HRAM e o protocolo do barostato.

Obter valores normais em relação à função anorretal de voluntários saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII que serão usados ​​para comparação com os valores obtidos de pacientes sintomáticos com DII.

Obter valores de normalidade quanto aos sintomas gastrointestinais e escalas psicométricas por meio de questionários padronizados, que serão utilizados para comparação com os valores obtidos de pacientes sintomáticos com DII.

Para obter amostras biológicas. Os resultados das análises dessas amostras serão comparados com os resultados dos pacientes sintomáticos com DII, conforme descrito na parte 6 do plano de pesquisa.

Projeto: estudo de comparação de métodos e confiabilidade, mas ao mesmo tempo os participantes constituirão os casos de controle nos estudos de controle de caso planejados.

Não há dados disponíveis sobre valores normais de complacência retal usando o método HRAM. Em um estudo comparando uma medição rápida não elástica da bolsa barostato com um procedimento padronizado de barostato, um total de 25 indivíduos foi suficiente para detectar uma diferença nos volumes de limiar de sensibilidade.

Serão utilizados os seguintes questionários validados:

Critérios de diagnóstico ROMA IV, índice de gravidade dos sintomas da SII, escala de gravidade dos sintomas gastrointestinais, escala de forma de fezes de Bristol, índice de dispepsia de Nepean, módulo de depressão (PHQ-9), módulo de ansiedade (GAD-7), módulo de gravidade sintomática (PHQ-15), módulo visceral índice de sensibilidade, avaliação da qualidade de vida específica da doença, avaliação do status socioeconômico de pacientes com SII, avaliação da personalidade (NEO-FFI-3), escore Vaizey para incontinência.

HRAM A investigação consiste em uma série de medições de pressão que avaliam a pressão de repouso do canal anal, função voluntária durante aperto curto e longo, avaliação do reflexo de tosse, reflexo inibitório retoanal durante a distensão retal e coordenação retoanal e força propulsiva durante a defecação simulada.

Testes de sensibilidade retal e estudos de complacência retal serão realizados por meio da insuflação de um balão elástico conectado ao cateter HRAM, colocado dentro do reto. Durante a insuflação, são relatadas as sensações percebidas: primeira sensação, vontade de defecar, urgência e máxima tolerância ou dor.

O volume e a pressão de distensão serão registrados e a complacência retal após a correção da complacência interna do balão elástico será calculada (ΔV⁄ΔP).

Testes do protocolo barostato:

Protocolo do método ascendente de limites: insuflação em rampa começando em 0 mmHg e aumentando em passos de 4 mmHg por 1 min por passo até um máximo de 60 mmHg. Limiares para primeira sensação, primeira vontade de defecar, urgência, desconforto e dor serão registrados e a complacência retal calculada.

Protocolo de distensões fásicas de ordem aleatória: distensões fásicas (60 seg) de 12, 24, 36 e 48 mmHg acima da pressão operacional básica (BOP) serão aplicadas uma vez em ordem aleatória. A pressão máxima é limitada pelo limiar de dor da AML. Os sujeitos avaliarão a intensidade de quatro sensações diferentes durante os últimos 30 segundos de cada distensão (gases, urgência, desconforto e dor).

As amostras biológicas serão obtidas durante uma visita separada ao departamento de gastroenterologia.

Parte 3 e 4. Avaliação dos sintomas e função anorretal em pacientes com colite ulcerosa quiescente respectiva doença de Crohn quiescente com envolvimento anorretal.

Objetivo Obter valores relativos à função anorretal de pacientes com DII em remissão usando o protocolo HRAM e o protocolo barostato padronizado.

Fenotipar os pacientes, obtendo dados sobre sintomas gastrointestinais e valores psicométricos por meio de questionários padronizados, e analisar esses dados juntamente com os dados da função anorretal.

Obter amostras biológicas de pacientes sintomáticos com DII em remissão

Não há dados disponíveis sobre valores normais de complacência retal e sensibilidade usando o método HRAM em pacientes com DII. No entanto, estudos anteriores, comparando voluntários saudáveis ​​com pacientes com SII usando um protocolo de barostato padronizado semelhante, demonstraram que um total de 13 pacientes com SII e 13 controles saudáveis ​​foi suficiente para detectar uma diferença nos volumes limiares de sensibilidade e complacência retal. Por esse motivo, serão incluídos 15 pacientes.

O mesmo protocolo da parte 1 será aplicado.

Parte 5. Avaliação de sintomas do tipo SII e comorbidades psicológicas em pacientes com UC e doença de Crohn em remissão.

O aumento da percepção visceral (hipersensibilidade) com sinalização cerebral-intestino bidirecional perturbada é considerada a marca biológica da SII.

Objetivo: investigar se os pacientes com DII quiescente preenchem os critérios de Roma IV para SII com comorbidade psicológica concomitante, ou se esses pacientes sofrem de sintomas gastrointestinais devido aos efeitos de um processo inflamatório de longa duração que leva à fibrose retal. Esse conhecimento traz consequências para o tratamento desses pacientes.

As medidas de HRAM serão utilizadas para estabelecer a presença de uma eventual disfunção motora retal como causa dos sintomas. Os dados do barostato serão usados ​​para estabelecer se há diminuição da complacência retal, sugestiva de fibrose, bem como para estabelecer se os pacientes com DII apresentam hipersensibilidade visceral, em comparação com controles saudáveis.

Os questionários de sintomas e psicométricos serão usados ​​para estabelecer se os pacientes com DII quiescentes demonstram um fenótipo típico de SII com altas comorbidades de ansiedade, depressão, somatização e um tratamento de personalidade com alto nível de neuroticismo.

Parte 6. Perfil molecular de pacientes sintomáticos com DII quiescente em comparação com voluntários saudáveis ​​e pacientes assintomáticos com DII quiescente Aspectos da microbiota intestinal, genoma, transcriptoma e perfis de proteoma serão comparados entre os grupos de estudo.

Os dados microbiológicos serão combinados com dados proteômicos de biópsias plasmáticas e retais, dados da análise de mi-RNA e correlacionados com dados do fenótipo clínico e psicológico dos pacientes. Essa abordagem "multi-ômica" requer o desenvolvimento de métodos de bioinformática, que atualmente estão em andamento em estudos de DII.