Eine Studie zu CA-4948 bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren
2. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1
4. Für Teil A1: Diagnose histopathologisch bestätigter hämatologischer B-Zell-Malignität (gemäß Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation [WHO] 2016; Swedow 2016); Zu den in Frage kommenden Subtypen gehören follikuläres Lymphom, MZL, DLBCL, Mantelzell-Lymphom und WM/LPL, ohne dass eine Behandlung der Hyperviskosität dringend erforderlich ist.

Für Teil A2: Diagnose des histopathologisch bestätigten B-Zell-NHL, gemäß WHO-Klassifikation 2016 (Swerdlow et al. 2016). Geeignete NHL-Subtypen umfassen follikuläres Lymphom, MZL, Mantelzell-Lymphom, DLBCL (einschließlich extranodaler Lymphome vom Bein-, Hoden- oder NOS-Typ) und primäres oder sekundäres ZNS-Lymphom.

Für Teil B: Diagnose histopathologisch bestätigter B-Zell-NHLs, einschließlich anwendbarer Bestätigung gemäß der Klassifikation der WHO 2016 (Swerdlow et al. 2016):

• Kohorte 1: Marginalzonen-Lymphom
• Kohorte 2: ABC-DLBCL oder extranodale Subtypen: Bein-, Hoden- oder NOS-Typ. Die Population wird auf MYD88 L265P-Mutationen angereichert. Da dies beim Subtyp ABC-DLBCL (aktivierte B-Zellen (Hans et al. 2004)) häufiger vorkommt, kommen alle Patienten mit diesem Subtyp für die Aufnahme in die Studie in Frage. Wenn der MYD88-Mutationsstatus zu Studienbeginn unbekannt ist, wird das Lymphom auf MYD88-Mutationen getestet.
• Kohorte 3: Nur primäres ZNS-Lymphom (PCNSL). Wenn der MYD88-Mutationsstatus zu Studienbeginn unbekannt ist, wird das Lymphom auf MYD88-Mutationen getestet.

• Kohorte 4: Patienten, die eine Ibrutinib-Monotherapie erhalten und eine adaptive, sekundäre Resistenz entwickelt haben. Zu den Indikationen gehören:

  • MCL, MZL
  • Indikationen, für die Ibrutinib NCCN-gelistet ist (z. B. PCNSL)
  • Patienten mit NHL und bekannten Myddosomen-Mutationen
  • Patienten können Kandidaten für die Beibehaltung der Behandlung mit Ibrutinib sein, während Emavusertib zur Aufhebung der Resistenz hinzugefügt wird. Eine kurze Unterbrechung der Ibrutinib-Therapie von < 3 Wochen ist akzeptabel.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit anderer Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) als PCNSL bei Studieneintritt sind nicht teilnahmeberechtigt.
2. Strahlentherapie, die innerhalb einer Woche vor Beginn der Studienbehandlung an Nicht-Zielläsionen mit mehr als 25 % des Knochenmarks verabreicht wird, oder an Zielläsionen, die in der Studie weiterverfolgt werden (HINWEIS: vorherige Bestrahlungsorte werden aufgezeichnet)
3. Jede vorherige Krebsbehandlung wie Chemotherapie, immunmodulatorische medikamentöse Therapie usw., die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde (mit Ausnahme von Ibrutinib für die Teile A2 und B, die im Rahmen dieser Studie ohne Unterbrechung fortgesetzt werden können )

4. Laufende oder geplante Glukokortikoidtherapie mit folgenden Ausnahmen:

   1. Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent sind erlaubt, vorausgesetzt, dass die Steroiddosis für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil war oder abnahm
   2. Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische Steroide sind erlaubt
5. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung
6. Vorhandensein einer akuten oder chronischen Toxizität infolge einer vorherigen Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, die nicht innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung auf Grad ≤ 1 abgeklungen ist, es sei denn, dies wurde vom medizinischen Monitor genehmigt
7. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Formulierung von Emavusertib (oder Ibrutinib für den Eintritt in die Teile A2 oder B), die in dieser Studie verwendet wird

8. B-Zell-NHL der folgenden Subtypen:

   1. Burkitt-Lymphom
   2. Lymphoblastisches Lymphom oder Leukämie
   3. Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation
   4. Bekanntes primär mediastinales, okulares oder epidurales DLBCL
   5. WM und LPL
   6. CLL/SLL