Bewertung der Wirksamkeit des abgeschwächten tetravalenten Dengue-Lebendimpfstoffs gegen DENV-2- und DENV-3-Challenge

Einschlusskriterien:

• Erwachsene männlich oder weiblich zwischen 18 und 50 Jahren, einschließlich.
• Guter allgemeiner Gesundheitszustand, festgestellt durch körperliche Untersuchung, Laborscreening und Überprüfung der Krankengeschichte.
• Verfügbar für die Dauer der Studie, die ungefähr 28 Wochen beträgt.
• Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie, nachgewiesen durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Nur Frauen: Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und keine Pläne haben, sich während der Teilnahme an der Studie einer IVF (In-vitro-Fertilisation) zu unterziehen. Zu den zuverlässigen Methoden der Empfängnisverhütung gehören hormonelle Empfängnisverhütung, Kondome mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, chirurgische Sterilisation, Intrauterinpessar und Abstinenz (mindestens 6 Monate seit der letzten sexuellen Begegnung mit einem Mann). Alle weiblichen Probanden gelten als gebärfähig, mit Ausnahme derjenigen, die eine Hysterektomie, Eileiterunterbindung oder Eileiterspirale hatten (mindestens 3 Monate vor der Impfung) oder als postmenopausal gelten, wie dokumentiert durch mindestens 1 Jahr seit der letzten Menstruation.

Ausschlusskriterien:

• Nur Frauen: Derzeit schwanger, wie durch einen positiven β-Human-Choriogonadotropin (HCG)-Test festgestellt, oder stillen.
• Nachweis einer klinisch signifikanten neurologischen, kardialen, pulmonalen, hepatischen, rheumatologischen, Autoimmun- oder Nierenerkrankung basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und/oder Laborstudien.
• Verhaltens-, kognitive oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, die Anforderungen des Studienprotokolls zu verstehen und mit ihnen zusammenzuarbeiten.
• Screening von Laborwerten von Grad 1 oder höher für absolute Neutrophilenzahl (ANC), Alaninaminotransferase (ALT) und Serumkreatinin, wie in diesem Protokoll definiert.
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder die Rechte eines an der Studie teilnehmenden Probanden gefährden oder den Probanden unfähig machen würde, das Protokoll einzuhalten.
• Jeglicher signifikanter Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 12 Monaten, der medizinische, berufliche oder familiäre Probleme verursacht hat, wie aus der Anamnese hervorgeht.
• Geschichte einer schweren allergischen Reaktion oder Anaphylaxie.
• Schweres Asthma (Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 6 Monate).
• HIV-Infektion, wie durch Screening- und Bestätigungsassays angezeigt.
• Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), wie durch Screening- und Bestätigungsassays angezeigt.
• Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, wie durch Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Screening angezeigt.
• Jedes bekannte Immunschwächesyndrom.
• Aktuelle Anwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten (dazu gehören keine Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente).
• Anwendung von Kortikosteroiden (außer topisch oder nasal) oder Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor oder nach der Impfung. Eine immunsuppressive Dosis von Kortikosteroiden ist definiert als größer oder gleich 10 mg eines Prednison-Äquivalents pro Tag für mehr als oder gleich 14 Tage.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen oder eines Totimpfstoffs innerhalb von 14 Tagen vor der Impfung oder erwarteter Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach der Impfung.
• Asplenie
• Erhalt von Blutprodukten innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Transfusionen oder Immunglobulin, oder erwarteter Erhalt von Blutprodukten oder Immunglobulin in den 28 Tagen nach der Impfung.
• Anamnese oder serologischer Nachweis einer früheren Dengue-Virusinfektion oder einer anderen Flavivirusinfektion (z. B. Gelbfiebervirus, St.-Louis-Enzephalitis-Virus oder West-Nil-Virus). Die Probanden werden auch auf das Zika-Virus untersucht, wenn sie in den letzten 18 Monaten in Gebiete Süd- und Mittelamerikas gereist sind, in denen eine Übertragung des Zika-Virus gemeldet wurde (gemäß den Zika-Reiseinformationen des Centers for Disease Control and Prevention).
• Vorheriger Erhalt eines Flavivirus-Impfstoffs (lizenziert oder experimentell).
• Voraussichtlicher Erhalt eines Prüfpräparats in den 28 Tagen vor oder nach der Impfung.
• Bestimmte Pläne, während der Studie in ein Dengue-endemisches Gebiet zu reisen.
• Verweigerung der Probenlagerung für zukünftige Forschung.

Einschlusskriterien für Challenge mit rDEN2Δ30-7169 oder rDEN3Δ30

• Derzeit im Studium eingeschrieben.
• Guter allgemeiner Gesundheitszustand, festgestellt durch körperliche Untersuchung und Überprüfung der Krankengeschichte.
• Verfügbar für die Dauer der Studie, die ungefähr 24 Wochen nach der Provokation dauert.
• Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie, nachgewiesen durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Nur Frauen: Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den zuverlässigen Methoden der Empfängnisverhütung gehören: hormonelle Empfängnisverhütung, Kondome mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, chirurgische Sterilisation, Intrauterinpessar und Abstinenz (mindestens 6 Monate seit der letzten sexuellen Begegnung). Alle weiblichen Probanden gelten als gebärfähig, mit Ausnahme derjenigen, die eine Hysterektomie, Eileiterunterbindung oder Eileiterspirale hatten (mindestens 3 Monate vor der Impfung) oder die als postmenopausal gelten, wie dokumentiert von at mindestens 1 Jahr seit der letzten Monatsblutung.

Ausschlusskriterien für rDEN3Δ30 oder rDEN2Δ30-7169 Challenge:

• Anaphylaxie oder Angioödem nach Verabreichung von TV003.
• Nur Frauen: Derzeit schwanger, wie durch einen positiven β-HCG-Test festgestellt, oder stillen.
• Nachweis einer klinisch signifikanten neurologischen, kardialen, pulmonalen, hepatischen, rheumatologischen, Autoimmun- oder Nierenerkrankung basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung und/oder Laborstudien.
• Verhaltens-, kognitive oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, die Anforderungen des Studienprotokolls zu verstehen und mit ihnen zusammenzuarbeiten.
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder die Rechte eines an der Studie teilnehmenden Probanden gefährden oder den Probanden unfähig machen würde, das Protokoll einzuhalten.
• Geschichte einer schweren allergischen Reaktion oder Anaphylaxie.
• Schweres Asthma (Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 6 Monate).
• Jedes bekannte Immunschwächesyndrom.
• Aktuelle Anwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten (dazu gehören keine Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente).
• Verwendung von Kortikosteroiden (außer topisch oder nasal) oder Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor oder nach der Herausforderung. Eine immunsuppressive Dosis von Kortikosteroiden ist definiert als größer oder gleich 10 mg eines Prednison-Äquivalents pro Tag für mehr als oder gleich 14 Tage.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs (außer TV003) innerhalb von 28 Tagen vor der Provokation oder erwarteter Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach der Provokation.
• Erhalt eines abgetöteten Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen vor der Provokation oder erwarteter Erhalt eines abgetöteten Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen nach der Provokation.
• Asplenie
• Erhalt von Blutprodukten innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Transfusionen oder Immunglobulin, oder erwarteter Erhalt von Blutprodukten oder Immunglobulin während der 28 Tage nach der Herausforderung.
• Voraussichtlicher Erhalt eines anderen Prüfmittels in den 28 Tagen vor oder nach der Herausforderung.
• Bestimmte Pläne, während der Studie in ein Dengue-endemisches Gebiet zu reisen.
• Verweigerung der Probenlagerung für zukünftige Forschung.

Andere Behandlungen und laufende Ausschlusskriterien:

• Die folgenden Kriterien werden am 28. Studientag nach Erhalt von TV003 und an den Studientagen 28 und 56 nach Erhalt von rDEN2Δ30-7169 oder rDEN3Δ30 überprüft. Wenn während der Studie solche zutreffen, wird der Proband ab dem Ausschlussbesuch nicht in die Immunogenitätsbewertungen nach Protokoll aufgenommen. Der Proband wird jedoch ermutigt, bis 6 Monate nach der letzten erhaltenen Impfung (oder Provokation) in der Studie für Sicherheitsbewertungen zu bleiben. Wenn dem Probanden Proben zu einem oder mehreren der im Protokoll definierten Zeitpunkte für Immunogenität entnommen wurden, wird er/sie in die Intention-to-treat-Immunogenitätsanalyse aufgenommen.
• Verwendung eines anderen Prüfpräparats oder Prüfimpfstoffs als des Studienimpfstoffs während der 28-tägigen Periode nach der Impfung.
• Chronische Verabreichung (mehr als oder gleich 14 Tage) von Steroiden (definiert als Prednison-Äquivalent von mehr als oder gleich 10 mg pro Tag), Immunsuppressiva oder anderen immunmodifizierenden Arzneimitteln, die während der 28 Tage nach der Impfung eingeleitet wurden ( topische und nasale Steroide sind erlaubt).
• Erhalt eines zugelassenen Totimpfstoffs während der 14-tägigen Nachimpfungsphase.
• Erhalt von Immunglobulinen und/oder Blutprodukten während der 28 Tage nach der Impfung.
• Schwangerschaft (siehe Erläuterungen im Protokoll) - Wenn die Schwangerschaft spontan oder durch therapeutischen Schwangerschaftsabbruch beendet wird, werden Immunogenitätsbewertungen an Blutproben durchgeführt, die nach Beendigung der Schwangerschaft entnommen wurden.