Ruxolitinib mit deintensiviertem HLH-94 zur Behandlung der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 18 Jahre alt sind.

• Teilnehmer müssen aktives HLH haben und >= 5 von 8 der HLH-2004-Diagnosekriterien erfüllen oder familiäres/primäres HLH mit pathogener/wahrscheinlich pathogener Keimbahnvariante(n) in Genen haben, von denen bekannt ist, dass sie HLH verursachen (z. B. PRF1, UNC13D, Syntaxin). 11 (STX11), Syntaxin-bindendes Protein 2 (STXBP2), RAB27A, SH2-Domäne enthaltendes Protein 1A (SH2D1A), Baculovirus-Inhibitor der Apoptose-Wiederholung, enthaltend Protein 4 (BIRC4), Lysosomaler Transportregulator (LYST), Interleukin-2-induzierbar T-Zell-Kinase (ITK), SLC7A7, X-chromosomaler Immundefekt mit Magnesiumdefekt, Epstein-Barr-Virus-Infektion und Neoplasie (XMEN), Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS), CARD-Domänen enthaltendes Protein 4 der NLR-Familie (NLCR4) oder andere immunregulatorische Gene.

  • Fieber >= 38,5 Grad Celsius (oder >= 38 Grad C, wenn in den letzten 6 Stunden Paracetamol verabreicht wurde).
  • Splenomegalie.
  • Periphere Zytopenien, an denen >= 2 von 3 Zelllinien beteiligt sind (absolute Neutrophilenzahl < 1000/µL; Hämoglobin < 9 g/dl; Blutplättchen < 100.000/µL).
  • Hypertriglyceridämie (Nüchterntriglyceride >= 265 mg/dl) oder Hypofibrinogenämie (Fibrinogen =< 150 g/dl).
  • Hämophagozytose bei Gewebebiopsie, beispielsweise im Knochenmark, in der Milz, im Lymphknoten oder in der Leber.
  • Geringe/fehlende Aktivität natürlicher Killerzellen (NK)/Perforin und/oder verminderte CD107a-Mobilisierung.
  • Ferritin >= 500 ug/L.
  • Löslicher IL-2-Rezeptor (sCD25) > 2400 U/ml oder zwei Standardabweichungen über altersbereinigten laborspezifischen Normen.

• Die Auswirkungen von Ruxolitinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für zwei Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und zwei Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer erhält oder erhielt innerhalb einer Woche nach der ersten Behandlungsdosis ein anderes Prüfpräparat.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen. Bei weiblichen Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und stillende Frauen müssen während der Behandlung und bis zwei Wochen nach der letzten Ruxolitinib-Dosis mit dem Stillen aufhören.
• Männer, die eine Schwangerschaft erwarten und/oder während der gesamten Studiendauer hochwirksame Verhütungsmethoden ablehnen.
• Der Patient kann keine Medikamente oral oder über eine Magensonde einnehmen.
• Schlechte Lebenserwartung < 2 Wochen.
• Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten, Klasse III oder IV der New York Heart Association. Herzinsuffizienz und therapiebedürftige Arrhythmie oder unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck > 170/100 mmHg), sofern nicht vom Sponsor-Prüfer genehmigt.
• Geschätzte Kreatin-Clearance (CrCl) < 15 ml/min ohne Dialyse.
• Bekannte (durch Biopsie bestätigte) Leberzirrhose oder vermutete Leberzirrhose mit einem Model for End-Stage Liver Disease (MELD)-Score von > 20 oder Aspartataminotransferase (AST)- oder Alanintransaminase (ALT)-Werten > 1000, bei denen keine Besserung durch die HLH-Therapie zu erwarten ist .

• Schwere Organfunktionsstörung, wie z. B. Herz-Kreislauf-Versagen, die inotrope Medikamente oder extrakorporale Lebenserhaltung erfordert. Atemunterstützung einschließlich Intubation/Beatmung ist erlaubt.

  * Vasopressoren sind erlaubt, wenn sie nicht erforderlich sind, mit Ausnahme niedrig dosierter Vasokonstriktoren, um die Auswirkungen der Sedierung auszugleichen.

• Neu diagnostizierte akute und klinisch aktive Tuberkulose, Hepatitis B und/oder Hepatitis C.

  • Patienten mit aktivem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind von dieser Studie nicht ausgeschlossen, müssen jedoch antiretrovirale Medikamente einnehmen.
  • Patienten mit Hepatitis-B- oder C-Virämie können an der Studie teilnehmen, wenn die Hepatitis nicht als klinisch aktiv gilt und/oder wenn sie chronisch ist. Diese Patienten sollten mit dem Hauptprüfarzt besprochen werden.
• Personen mit einer früheren bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.
• Personen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR)-T-assoziiertem HLH.

• Keine vorherige HLH-gerichtete Therapie außer Kortikosteroiden für < 2 aufeinanderfolgende Wochen und Anakinra.

  • Zusatzansätze wie Rituximab bei Epstein-Barr-Virus (EBV)-Virämie oder IVIG bei Virusinfektionen sind zulässig.
  • Emapalumab, Alemtuzumab, Anti-Thymozyten-Globulin (ATG), Tocilizumab, Siltuximab oder vorheriges Ruxolitinib sind NICHT zulässig. Cyclosporin und Tacrolimus sind in der anfänglichen Induktionsphase nicht zulässig.
• Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib oder einen seiner sonstigen Bestandteile