Ruksolitynib ze zmniejszoną intensywnością HLH-94 w leczeniu limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)

Kryteria przyjęcia:

• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Mężczyźni i kobiety, którzy w momencie rejestracji ukończyli 18 lat.

• Uczestnicy muszą mieć aktywny HLH i spełniać >= 5 z 8 kryteriów diagnostycznych HLH-2004 lub mieć rodzinny/pierwotny HLH z patogennymi/prawdopodobnie patogennymi wariantami linii zarodkowej w genach, o których wiadomo, że powodują HLH (np. PRF1, UNC13D, Syntaxin 11 (STX11), białko wiążące syntaksynę 2 (STXBP2), RAB27A, białko 1A zawierające domenę SH2 (SH2D1A), bakulowirusowy inhibitor powtórzeń apoptozy zawierający białko 4 (BIRC4), regulator transportu lizosomalnego (LYST), indukowany interleukiną-2 Kinaza limfocytów T (ITK), SLC7A7, niedobór odporności sprzężony z chromosomem X z defektem magnezu, zakażenie wirusem Epsteina-Barra i nowotwór (XMEN), zespół Hermansky'ego-Pudlaka (HPS), białko 4 zawierające domenę CARD rodziny NLR (NLCR4) lub inne geny regulujące odporność.

  • Gorączka >= 38,5 stopnia Celsjusza (C) (lub >= 38 stopni C, jeśli acetaminofen podano w ciągu ostatnich 6 godzin).
  • Splenomegalia.
  • Cytopenie obwodowe obejmujące >= 2 z 3 linii komórkowych (bezwzględna liczba neutrofili < 1000/uL; hemoglobina < 9 g/dL; płytki krwi < 100 000/uL).
  • Hipertriglicerydemia (triglicerydy na czczo >= 265 mg/dl) lub hipofibrynogenemia (fibrynogen =< 150 g/dl).
  • Hemofagocytoza w biopsji tkanek, np. w szpiku kostnym, śledzionie, węźle chłonnym lub wątrobie.
  • Niska/nieobecna aktywność komórek NK/perforyna i/lub zmniejszona mobilizacja CD107a.
  • Ferrytyna >= 500 ug/L.
  • Rozpuszczalny receptor IL-2 (sCD25) > 2400 U/ml lub dwa odchylenia standardowe powyżej norm laboratoryjnych dostosowanych do wieku.

• Nie jest znany wpływ ruksolitynibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i przez dwa miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

  • Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i dwa miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik otrzymuje lub otrzymywał jakikolwiek inny badany środek w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki leczenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od leczenia, a kobiety karmiące piersią muszą przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i do dwóch tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ruksolitynibu.
• Mężczyźni, którzy spodziewają się począć dzieci i/lub którzy rezygnują z wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania.
• Pacjent nie może przyjmować leków doustnie ani przez sondę nosowo-ustno-żołądkową.
• Niska oczekiwana długość życia < 2 tygodnie.
• Klinicznie istotna lub niekontrolowana choroba układu krążenia, w tym niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy, klasa III lub IV New York Heart Association. zastoinowa niewydolność serca i arytmia wymagająca leczenia lub niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi > 170/100 mmHg), jeśli nie zostało to zatwierdzone przez sponsora-badacza.
• Szacowany klirens kreatyny (CrCl) < 15 ml/min w stanie nie dializowanym.
• Znana (potwierdzona biopsją) marskość wątroby lub podejrzenie marskości wątroby z wynikiem w modelu schyłkowej choroby wątroby (MELD) > 20 lub wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) > 1000, co do których nie oczekuje się poprawy po leczeniu HLH .

• Ciężka dysfunkcja narządów, taka jak niewydolność krążeniowo-oddechowa wymagająca stosowania leków inotropowych lub pozaustrojowego podtrzymywania życia. Dozwolone jest wspomaganie oddychania, w tym intubacja/wentylacja.

  * Dozwolone są leki wazopresyjne, jeśli nie są wymagane, z wyjątkiem leków zwężających naczynia w małych dawkach w celu skompensowania skutków sedacji.

• Nowo zdiagnozowana ostra i klinicznie aktywna gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) zapalenie wątroby typu C.

  • Pacjenci z aktywnym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) nie są wykluczeni z tego badania, ale muszą przyjmować leki przeciwretrowirusowe.
  • Pacjenci z wiremią wirusa zapalenia wątroby typu B lub C mogą być objęci badaniem, jeśli zapalenie wątroby nie zostanie uznane za klinicznie aktywne i/lub jeśli ma charakter przewlekły. Pacjentów tych należy omówić z głównym badaczem.
• Osoby z nowotworem złośliwym w przeszłości, których historia naturalna lub leczenie mogą potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Osoby z chimerycznym receptorem antygenu (CAR)-T HLH.

• Brak wcześniejszego leczenia ukierunkowanego na HLH, z wyjątkiem kortykosteroidów przez < 2 kolejne tygodnie i anakinry.

  • Dozwolone są metody wspomagające, takie jak rytuksymab w przypadku wiremii wirusa Epsteina-Barra (EBV) lub IVIG w przypadku infekcji wirusowej.
  • Emapalumab, alemtuzumab, globulina antytymocytowa (ATG), tocilizumab, siltuksymab lub wcześniejszy ruksolitynib NIE są dozwolone. Cyklosporyna i takrolimus nie są dozwolone w początkowym okresie indukcji.
• Nadwrażliwość na ruksolitynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą