Ruxolitinib med de-intensiveret HLH-94 til behandling af hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Mænd og kvinder, 18 år eller ældre på tilmeldingstidspunktet.

• Deltagerne skal have aktiv HLH og opfylde >= 5 af 8 af HLH-2004 diagnostiske kriterier, eller have familiær/primær HLH med patogene/sandsynlige patogene kimlinjevarianter i gener, der vides at forårsage HLH (f.eks. PRF1, UNC13D, Syntaxin 11 (STX11), Syntaxin-bindende protein 2 (STXBP2), RAB27A, SH2 domæne-holdigt protein 1A (SH2D1A), baculovirus inhibitor of apoptosis repeat indeholdende protein 4 (BIRC4), Lysosomal trafficking regulator (LYST), interleukin-2-inducerbar T-celle kinase (ITK), SLC7A7, X-bundet immundefekt med magnesiumdefekt, Epstein-Barr virus infektion og neoplasi (XMEN), Hermansky-Pudlak syndrom (HPS), NLR familie CARD domæne-indeholdende protein 4 (NLCR4) eller andre immunregulerende gener.

  • Feber >= 38,5 grader Celsius (C) (eller >= 38 grader C hvis acetaminophen givet inden for 6 timer).
  • Splenomegali.
  • Perifere cytopenier, der involverer >= 2 af 3 cellelinjer (absolut neutrofiltal < 1000/uL; hæmoglobin < 9 g/dL; blodplader < 100.000/uL).
  • Hypertriglyceridæmi (fastende triglycerider >= 265 mg/dL) eller Hypofibrinogenæmi (fibrinogen =< 150 g/dL).
  • Hæmofagocytose på vævsbiopsi, såsom i knoglemarv, milt, lymfeknude eller lever.
  • Lav/fraværende naturlig dræber (NK)-celleaktivitet/perforin og/eller nedsat CD107a-mobilisering.
  • Ferritin >= 500 ug/L.
  • Opløselig IL-2-receptor (sCD25) > 2400 U/mL eller to standardafvigelser over aldersjusterede laboratoriespecifikke normer.

• Virkningerne af ruxolitinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention under hele undersøgelsesdeltagelsen og i to måneder efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling.

  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og to måneder efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren modtager eller modtog ethvert andet forsøgsmiddel inden for 1 uge efter den første dosis af behandlingen.
• Kvinder, der er gravide eller ammer. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter behandlingen, og ammende kvinder skal ophøre med at amme under behandlingen og indtil to uger efter den sidste dosis ruxolitinib.
• Mænd, der forventer at blive gravide med børn, og/eller som afslår meget effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsens varighed.
• Patienten kan ikke tage medicin oralt eller via en nasogastrisk/orogastrisk sonde.
• Dårlig levealder < 2 uger.
• Klinisk signifikant eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder, New York Heart Association klasse III eller IV. kongestiv hjerteinsufficiens og arytmi, der kræver behandling eller ukontrolleret hypertension (blodtryk > 170/100 mmHg), medmindre det er godkendt af sponsor- investigator.
• Estimeret kreatinclearance (CrCl) < 15 ml/min, mens den ikke er i dialyse.
• Kendt (biopsi-bekræftet) levercirrhose eller mistanke om cirrhose med en Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score på > 20, eller aspartat aminotransferase (AST) eller alanin transaminase (ALT) værdier > 1000 forventes ikke at forbedres med HLH-behandling .

• Alvorlig organdysfunktion, såsom kardiorespiratorisk svigt, der kræver inotrop medicin eller ekstrakorporal livsstøtte. Åndedrætsstøtte inklusive intubation/ventilation er tilladt.

  * Vasopressorer er tilladt, hvis det ikke er nødvendigt, bortset fra lavdosis vasokonstriktorer for at kompensere virkningerne af sedation.

• Nydiagnosticeret akut og klinisk aktiv tuberkulose, hepatitis B og/eller hepatitis C.

  • Patienter med aktivt humant immundefektvirus (HIV) er ikke udelukket fra denne undersøgelse, men skal være på antiretrovirale midler.
  • Patienter med hepatitis B- eller C-viræmi kan være i undersøgelse, hvis hepatitisen ikke anses for at være klinisk aktiv og/eller hvis den er kronisk. Disse patienter bør diskuteres med den primære investigator.
• Personer med en tidligere malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.
• Personer med kimærisk antigenreceptor (CAR)-T-associeret HLH.

• Ingen tidligere HLH-styret behandling undtagen kortikosteroider i < 2 på hinanden følgende uger og anakinra.

  • Supplerende tilgange såsom rituximab til Epstein-Barr virus (EBV) viræmi eller IVIG til virusinfektion er tilladt.
  • Emapalumab, alemtuzumab, anti-thymocytglobulin (ATG), tocilizumab, siltuximab eller tidligere ruxolitinib er IKKE tilladt. Cyclosporin og tacrolimus er ikke tilladt i den indledende induktionsperiode.
• Overfølsomhed over for ruxolitinib eller et eller flere af dets hjælpestoffer