Ruxolitinib s deintenzifikovaným HLH-94 pro léčbu hemofagocytární lymfocytózy (HLH)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Muži a ženy, kteří jsou v době zápisu starší 18 let.

• Účastníci musí mít aktivní HLH a splňovat >= 5 z 8 diagnostických kritérií HLH-2004 nebo mít familiární/primární HLH s patogenními/pravděpodobně patogenními zárodečnými variantami v genech, o kterých je známo, že způsobují HLH (např. PRF1, UNC13D, Syntaxin 11 (STX11), protein vázající syntaxin 2 (STXBP2), RAB27A, protein 1A obsahující doménu SH2 (SH2D1A), bakulovirový inhibitor repetice apoptózy obsahující protein 4 (BIRC4), regulátor přenosu lyzozomů (LYST), indukovatelný interleukin-2 T-buněčná kináza (ITK), SLC7A7, X-vázaný imunodeficit s defektem hořčíku, infekce virem Epstein-Barrové a neoplazie (XMEN), Hermansky-Pudlak syndrom (HPS), protein 4 obsahující doménu CARD rodiny NLR (NLCR4) popř. další imunitní regulační geny.

  • Horečka >= 38,5 stupňů Celsia (C) (nebo >= 38 stupňů C, pokud byl acetaminofen podán před 6 hodinami).
  • Splenomegalie.
  • Periferní cytopenie zahrnující >= 2 ze 3 buněčných linií (absolutní počet neutrofilů < 1000/ul; hemoglobin < 9 g/dl; krevní destičky < 100 000/ul).
  • Hypertriglyceridémie (triglyceridy nalačno >= 265 mg/dl) nebo hypofibrinogenémie (fibrinogen =< 150 g/dl).
  • Hemofagocytóza při biopsii tkáně, například v kostní dřeni, slezině, lymfatických uzlinách nebo játrech.
  • Nízká/nepřítomná aktivita přirozených zabíječů (NK) buněk/perforin a/nebo snížená mobilizace CD107a.
  • Feritin >= 500 ug/l.
  • Rozpustný receptor IL-2 (sCD25) > 2400 U/ml nebo dvě standardní odchylky nad normami specifickými pro laboratoře přizpůsobené věku.

• Účinky ruxolitinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a dva měsíce po posledním podání studijní léčby.

  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a dva měsíce po posledním podání studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Účastník dostává nebo dostává jakoukoli jinou zkoumanou látku do 1 týdne od první dávky léčby.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů po léčbě a kojící ženy musí během léčby a do dvou týdnů po poslední dávce ruxolitinibu přerušit kojení.
• Muži, kteří očekávají početí dětí a/nebo kteří odmítají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu trvání studie.
• Pacient nemůže užívat léky perorálně nebo nasogastrickou/orogastrickou sondou.
• Špatná délka života < 2 týdny.
• Klinicky významné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců, třída III nebo IV podle New York Heart Association. městnavé srdeční selhání a arytmie vyžadující léčbu nebo nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 170/100 mmHg), pokud to neschválí zadavatel-zkoušející.
• Odhadovaná clearance kreatinu (CrCl) < 15 ml/min bez dialýzy.
• Známá (biopsií potvrzená) jaterní cirhóza nebo suspektní cirhóza se skóre modelu konečného stádia jaterního onemocnění (MELD) > 20 nebo hodnotami aspartátaminotransferázy (AST) nebo alanintransaminázy (ALT) > 1000, u kterých se neočekává zlepšení při léčbě HLH .

• Závažná orgánová dysfunkce, jako je kardiorespirační selhání vyžadující inotropní léky nebo mimotělní podporu života. Podpora dýchání včetně intubace/ventilace je povolena.

  * Vazopresory jsou povoleny, pokud nejsou vyžadovány, jiné než nízké dávky vazokonstriktorů ke kompenzaci účinků sedace.

• Nově diagnostikovaná akutní a klinicky aktivní tuberkulóza, hepatitida B a/nebo hepatitida C.

  • Pacienti s aktivním virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou z této studie vyloučeni, ale musí užívat antiretrovirová léčiva.
  • Pacienti s virémií hepatitidy B nebo C mohou být ve studii, pokud hepatitida není považována za klinicky aktivní a/nebo pokud je chronická. Tito pacienti by měli být prodiskutováni s hlavním zkoušejícím.
• Jedinci s předchozím maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
• Jedinci s HLH asociovaným s chimérickým antigenním receptorem (CAR)-T.

• Žádná předchozí terapie zaměřená na HLH kromě kortikosteroidů po dobu < 2 po sobě jdoucích týdnů a anakinry.

  • Jsou povoleny doplňkové přístupy, jako je rituximab pro viremii virem Epstein-Barrové (EBV) nebo IVIG pro virovou infekci.
  • Emapalumab, alemtuzumab, anti-thymocytární globulin (ATG), tocilizumab, siltuximab nebo předchozí ruxolitinib NEJSOU povoleny. Cyklosporin a takrolimus nejsou v počátečním indukčním období povoleny.
• Hypersenzitivita na ruxolitinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku