Ruxolitinib con HLH-94 de-intensificato per il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni al momento dell'iscrizione.

• I partecipanti devono avere HLH attivo e soddisfare >= 5 su 8 dei criteri diagnostici HLH-2004 o avere HLH familiare/primario con varianti germinali patogene/probabilmente patogene nei geni noti per causare HLH (ad esempio, PRF1, UNC13D, Syntaxin 11 (STX11), proteina 2 legante la sintassina (STXBP2), RAB27A, proteina 1A contenente il dominio SH2 (SH2D1A), inibitore della ripetizione dell'apoptosi del baculovirus contenente proteina 4 (BIRC4), regolatore del traffico lisosomiale (LYST), inducibile dall'interleuchina-2 Chinasi delle cellule T (ITK), SLC7A7, immunodeficienza legata all'X con difetto di magnesio, infezione da virus Epstein-Barr e neoplasia (XMEN), sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS), proteina 4 contenente il dominio CARD della famiglia NLR (NLCR4) o altri geni regolatori del sistema immunitario.

  • Febbre >= 38,5 gradi Celsius (C) (o >= 38 gradi C se paracetamolo somministrato nelle 6 ore precedenti).
  • Splenomegalia.
  • Citopenie periferiche che coinvolgono >= 2 linee cellulari su 3 (conta assoluta dei neutrofili < 1000/uL; emoglobina < 9 g/dL; piastrine < 100.000/uL).
  • Ipertrigliceridemia (trigliceridi a digiuno >= 265 mg/dL) o ipofibrinogenemia (fibrinogeno =< 150 g/dL).
  • Emofagocitosi sulla biopsia dei tessuti, come nel midollo osseo, nella milza, nei linfonodi o nel fegato.
  • Attività/perforina delle cellule natural killer (NK) bassa/assente e/o ridotta mobilizzazione del CD107a.
  • Ferritina >= 500 ug/L.
  • Recettore solubile dell'IL-2 (sCD25) > 2400 U/mL o due deviazioni standard al di sopra delle norme specifiche di laboratorio aggiustate per l'età.

• Gli effetti di ruxolitinib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata della partecipazione allo studio e per due mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

  • Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
  • Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e due mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Il partecipante sta ricevendo o ha ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale entro 1 settimana dalla prima dose di trattamento.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dal trattamento e le donne in allattamento devono interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento e fino a due settimane dopo la dose finale di ruxolitinib.
• Maschi che prevedono di concepire figli e/o che rifiutano metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intera durata dello studio.
• Il paziente non può assumere farmaci per via orale o tramite sondino nasogastrico/orogastrico.
• Scarsa aspettativa di vita < 2 settimane.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa o non controllata, inclusa angina instabile, infarto miocardico acuto o ictus entro 6 mesi, classe III o IV della New York Heart Association. insufficienza cardiaca congestizia e aritmia che richiede terapia o ipertensione non controllata (pressione sanguigna > 170/100 mmHg) se non approvati dallo sperimentatore sponsor.
• Clearance stimata della creatina (CrCl) < 15 ml/min senza dialisi.
• Cirrosi epatica nota (confermata dalla biopsia) o sospetta cirrosi con un punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 20, o valori di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) > 1000 di cui non è previsto un miglioramento con la terapia HLH .

• Grave disfunzione d'organo, come insufficienza cardiorespiratoria che richiede farmaci inotropi o supporto vitale extracorporeo. È consentito il supporto respiratorio inclusa l'intubazione/ventilazione.

  * I vasopressori sono consentiti se non richiesti diversi dai vasocostrittori a basso dosaggio per compensare gli effetti della sedazione.

• Tubercolosi acuta e clinicamente attiva di nuova diagnosi, epatite B e/o epatite C.

  • I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo non sono esclusi da questo studio ma devono assumere antiretrovirali.
  • I pazienti affetti da viremia dell'epatite B o C possono essere inseriti nello studio se l'epatite non è considerata clinicamente attiva e/o se è cronica. Questi pazienti dovrebbero essere discussi con lo sperimentatore principale.
• Individui con una precedente patologia maligna la cui storia naturale o il cui trattamento possono potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• Individui con HLH associato al recettore dell'antigene chimerico (CAR) -T.

• Nessuna precedente terapia diretta all'HLH ad eccezione dei corticosteroidi per < 2 settimane consecutive e anakinra.

  • Sono consentiti approcci aggiuntivi come rituximab per la viremia da virus Epstein-Barr (EBV) o IVIG per l’infezione virale.
  • Emapalumab, alemtuzumab, globulina anti-timocita (ATG), tocilizumab, siltuximab o precedente ruxolitinib NON sono consentiti. Ciclosporina e tacrolimus non sono consentiti nel periodo di induzione iniziale.
• Ipersensibilità al ruxolitinib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti