Zunsemetinib in Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs mit Knochenmetastasen

Einschlusskriterien für Phase Ib und Phase II:

• Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer metastasierter Brustkrebs.
• Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1.
• Kandidat für eine Capecitabin-Behandlung nach ärztlicher Entscheidung. Weitere Hinweise finden Sie unten in den phasenspezifischen Zulassungskriterien.
• Nicht mehr als eine vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung.
• Der Patient muss zuvor eine endokrine Therapie mit CDK4/6-Inhibitor erhalten haben.
• Wenn der Patient vor der Einschreibung Denosumab oder Zoledronsäure einnimmt, muss der Patient vor der Studie mindestens 6 Monate lang das Behandlungsschema eingenommen haben. Vor C1D1 ist jedoch eine Auswaschphase von 3 Wochen erforderlich.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

• Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3 K/cumm
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/cumm
  • Thrombozyten ≥ 100 K/cumm
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin-Clearance > 60 ml/min nach Cockcroft-Gault
  • Kalzium innerhalb normaler Grenzen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die heterosexuell aktiv sind, müssen einer angemessenen Verhütung gemäß dem Protokoll zustimmen. Die Empfängnisverhütung sollte 1 Monat (für Frauen) bzw. 3 Monate (für Männer) nach Ende der Behandlung fortgesetzt werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständnisdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend).
• Den Patienten muss eine archivierte Gewebeprobe aus einer früheren Metastasenbiopsie zur Verfügung stehen. Wenn kein Gewebe verfügbar ist, kann sich der Patient möglicherweise trotzdem mit PI-Genehmigung anmelden.

Einschlusskriterien für beide Phasen Ib:

• Das Vorhandensein von Knochenmetastasen ist nicht erforderlich.
• Kandidat für oder derzeit stabile Dosen von Capecitabin, definiert als Capecitabin: 1000 mg/m² 2-mal täglich, 14 Tage an und 7 Tage frei. Eine stabile Capecitabin-Dosis ist definiert als nicht mehr als Nebenwirkungen vom Grad 1 im Zusammenhang mit Capecitabin bei einer Dosis von 1.000 mg/m² zweimal täglich, 14 Tage lang und 7 Tage lang nicht über mindestens 1 Zyklus. Capecitabin wird bei diesen Patienten nicht als vorherige Chemotherapie gezählt.

Einschlusskriterien für Phase II:

• Progressive Knochenmetastasierung gemäß den neuesten Studien zur Tumorbildgebung nach RECIST 1.1 oder klinische Progression (z. B. zunehmende Knochenschmerzen, Erhöhung des Tumormarkers) gemäß behandelndem Arzt.

Ausschlusskriterien für Phase Ib und Phase II:

• Möglicherweise haben die Patienten die folgenden Prüf- oder SOC-Therapien innerhalb der unten angegebenen Zeiträume vor C1D1 nicht erhalten:

  • Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche
  • Systemische Chemotherapie, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten mit Chemotherapie-Wirkstoff, innerhalb von 3 Wochen.
  • Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen
  • Orale Chemotherapie oder molekular gezielte Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs.
  • Bei endokrinen Therapien ist kein Auswaschen erforderlich und sie können bis C1D1 fortgesetzt werden.
  • Starke CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich Grapefruit), starke CYP3A-Induktoren und Arzneimittel mit QT-Verlängerungspotenzial innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs.
• Unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie keine Anzeichen einer Progression zeigen und keine Steroide einnehmen.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Zunsemetinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte akuter, unbehandelter skelettbezogener Ereignisse (SRE) oder aktiver unbehandelter SRE oder einer Änderung oder einer erwarteten Änderung der SOC antiresorptiver Wirkstoffe nach Studienbeginn.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
• Schwanger und/oder stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach C1D1 einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Patienten mit HIV sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahl beträgt < 350 Zellen/mcL oder sie hatten in den 12 Monaten vor der Registrierung eine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen.
• Screening des Ruhe-QTcF über 460 ms.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, die gesamte Behandlung war abgeschlossen und der Patient hatte innerhalb von 2 Jahren nach C1D1 nur für Phase II keine Anzeichen einer Erkrankung.

Ausschlusskriterien für Phase Ib:

• Capecitabin innerhalb von 2 Wochen vor C1D1. Patienten nehmen möglicherweise derzeit Capecitabin ein, dürfen die Dosis jedoch nicht innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 eingenommen haben, um Studienkorrelationen zu ermöglichen.

Ausschlusskriterien für Phase II:

• Vorheriges Capecitabin im metastasierten Umfeld.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, die gesamte Behandlung war abgeschlossen und der Patient hatte innerhalb von 2 Jahren nach C1D1 keine Anzeichen einer Erkrankung.