EncompaSSc: Evaluierung von MTX-474 bei Teilnehmern mit diffuser kutaner systemischer Sklerose (dcSSc)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer diffusen kutanen systemischen Sklerose, klassifiziert nach den Kriterien des American College of Rheumatology/der European League against Rheumatism (ACR/EULAR) von 2013

2. Der Teilnehmer ist entweder:

   1. Innerhalb von 2 Jahren nach dem ersten Nicht-Raynaud-Symptom und sein mRSS-Wert ist >7 ODER
   2. >2 und ≤ 5 Jahre nach dem ersten Nicht-Raynaud-Symptom, sein mRSS-Wert liegt zwischen 10 und 30, er ist negativ für das RNA-Polymerase-3-Autoantikörper und hatte noch nie eine spontane Besserung der Hautverdickung von ≥ 4 Punkten im mRSS, oder es wurde klinisch nie eine bedeutsame Reduktion der Hautdicke festgestellt, wenn der mRSS nie durchgeführt wurde ODER
   3. >5 und ≤ 10 Jahre nach dem ersten Nicht-Raynaud-Symptom, sein mRSS-Wert liegt zwischen >15 und ≤ 25, er ist negativ für das RNA-Polymerase-3-Autoantikörper und hatte noch nie eine spontane Besserung der Hautverdickung von ≥ 4 Punkten im mRSS, oder es wurde klinisch nie eine bedeutsame Reduktion der Hautdicke festgestellt, wenn der mRSS nie durchgeführt wurde
3. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt
4. In der Lage, die Studie zu verstehen und eine unterschriebene, schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben
5. In der Lage, die Sprache der Einwilligungserklärung und anderer studienbezogener Materialien zu lesen und zu verstehen
6. Vorhandensein einer Hautstelle am Unterarm, die für wiederholte Biopsien verfügbar und zugänglich ist
7. Forcierte Vitalkapazität (FVC) von ≥ 45 Prozent vorhergesagt (pp)
8. Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) von ≥ 30pp beim Screening
9. Bereit und in der Lage, alle protokollbedingten Studienvisiten und -verfahren durchzuführen
10. Alle Teilnehmer mit Kinderwunsch müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
11. Alle Teilnehmer müssen spezifische Verhütungsmaßnahmen befolgen

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitiges Vorliegen einer anderen schwerwiegenden Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen

2. Der Teilnehmer befindet sich derzeit in einer immunsuppressiven Therapie, systemischen Glukokortikoidtherapie oder anderen antifibrotischen Therapien, wie im Folgenden detailliert:

   1. Immunsuppressiva: Cyclophosphamid (IV oder oral, wenn in den 6 Monaten vor dem Screening verwendet), Calcineurin-Inhibitoren (wenn in den 30 Tagen vor dem Screening verwendet), Azathioprin (wenn in den 30 Tagen vor dem Screening verwendet), Janus-Kinase-Inhibitoren (wenn in den 30 Tagen vor dem Screening verwendet), Rituximab (wenn in den 6 Monaten vor dem Screening verwendet), Tocilizumab (wenn in den 60 Tagen vor dem Screening verwendet) oder andere biologische DMARDs (wenn in den letzten 30 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, verwendet).
   2. Antifibrotika: Nintedanib oder Pirfenidon (wenn in den 30 Tagen vor dem Screening verwendet). Ausschluss auch bei Verwendung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening von Tyrosin-Kinase-Inhibitoren mit bekannter antifibrotischer Aktivität (Imatinib, Nilotinib, etc.).
   3. Systemische Glukokortikoide: Prednison-Äquivalentdosen größer als 10 mg/Tag (≤ 10mg/Tag erlaubt). Hat innerhalb von 1 Monat vor dem Screening eine Puls-IM/IV-Steroidtherapie erhalten.
   4. Andere: Mycophenolat Mofetil, es sei denn, es wurde mindestens 6 Monate vor dem Screening in stabiler Dosis eingenommen und es sind keine Dosisanpassungen während der Studie geplant; Mycophenolsäure, es sei denn, sie wurde mindestens 6 Monate vor dem Screening in stabiler Dosis eingenommen und es sind keine Dosisanpassungen während der Studie geplant; Hydroxychloroquin, es sei denn, es wurde mindestens 3 Monate vor dem Screening in stabiler Dosis eingenommen und es sind keine Dosisanpassungen während der Studie geplant; und Methotrexat, es sei denn, es wurde mindestens 3 Monate vor dem Screening in stabiler Dosis eingenommen und es sind keine Dosisanpassungen während der Studie geplant.
3. Vorherige oder geplante hämatopoetische Stammzell- oder feste Organtransplantation
4. Vorherige Behandlung mit CAR-T-Therapie
5. Klinisch signifikante pulmonale arterielle Hypertonie, wie vom Prüfer am oder vor dem ersten Dosierungstag (Baseline) festgestellt
6. Aktuelle Einnahme von PAH-Medikamenten (Endothelin-Rezeptorantagonisten, Prostazyklin-Analoga, lösliche Guanylatcyclase-Stimulatoren), ausgenommen Kalziumkanalblocker und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
7. Schwanger oder derzeit stillend
8. Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) >2,0-fache obere Normgrenze
9. Kreatinin-Clearance <45 mL/min
10. Anamnese von Myokardinfarkt, Angina pectoris oder kongestiver Herzinsuffizienz
11. International normalisierte Ratio >2 oder partielle Thromboplastinzeit >1,5-fache obere Normgrenze
12. Aktive Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C
13. Anamnese eines klinisch signifikanten thrombotischen Ereignisses innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
14. Positiver Anticentromer-Antikörper
15. Systemische Sklerose-Nierenkrise innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
16. Diagnose eines Overlap-Syndroms, systemischen Lupus erythematodes mit Anti-dsDNA-Antikörper, rheumatoider Arthritis mit Anti-CCP-Antikörper oder systemischer Sklerose-Imitationen (eosinophile Fasziitis, Skleromyxödem)
17. Bekannte Malignität oder Anamnese einer Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs
18. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante Operation während der Studienzeit
19. Kein routinemäßiger Zugang zu Venen für Blutentnahmen und IV-Infusionen
20. Derzeitige Einnahme eines anderen experimentellen Wirkstoffs oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie. Wenn ein Teilnehmer kürzlich einen anderen experimentellen Wirkstoff erhalten hat, muss die letzte Dosis mindestens 5 Halbwertszeiten oder 30 Tage (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening verabreicht worden sein.