Prüfung der Zugabe des Antikrebsmittels Sonrotoclax zur Standardbehandlung Zanubrutinib für zuvor unbehandelte CLL/SLL

Einschlusskriterien:

• SCHRITT 0: Diese Knochenmark- oder periphere Blutprobe an Adaptive ist vor der Registrierung/Randomisierung zwingend erforderlich, um den für die MRD-Testung benötigten Klon in Echtzeit zu identifizieren. Die Knochenmarkprobe sollte von der ersten Aspiration stammen (d.h. erster Zug). Die Aspirationsnadel sollte bei Bedarf neu positioniert werden, um Knochenmarkaspirat vom ersten Zug zu erhalten. Sie sollte so bald wie möglich nach der Vorregistrierung entnommen werden, um die Registrierungsberechtigung zu bestätigen.

• SCHRITT 0: Patienten müssen gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 mit CLL/SLL diagnostiziert sein, was Folgendes umfasst:

  • ≥ 5 x10^9 /L B-Lymphozyten (5000/µL) im peripheren Blut (CLL) oder eine Lymphknotenbiopsie, die SLL mit dem unten angegebenen Immunphänotyp nachweist (SLL).
  • Bei morphologischer Begutachtung müssen die leukämischen Zellen kleine reife Lymphozyten sein.
  • Der Immunphänotyp der CLL-Zellen (lokal durchgeführt) muss eine klonale B-Zellpopulation aufzeigen, die die B-Zell-Oberflächenmarker CD19 und CD20 sowie das T-Zell-Antigen CD5 koexprimiert. Patienten mit heller Oberflächenimmunglobulinexpression oder fehlender CD23-Expression in > 10 % der Zellen müssen eine Translokation t(11;14) durch Interphasenzytogenetik ausschließen.

• SCHRITT 0: Patienten müssen die Kriterien für eine Behandlung gemäß den IWCLL-2018-Leitlinien erfüllen, die mindestens eines der folgenden Kriterien umfassen:

  • Anzeichen eines Knochenmarkversagens, erkennbar an der Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie (nicht auf eine autoimmune hämolytische Anämie oder Thrombozytopenie zurückzuführen), typischerweise Hämoglobin (Hb) < 10 g/dL, Thrombozytenzahl < 100.000/mm³.
  • Massive (> 6 cm unterhalb des Rippenbogens), progrediente oder symptomatische Splenomegalie.
  • Massive Lymphknoten (d.h. > 10 cm im größten Durchmesser) oder progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie.
  • Autoimmune Anämie und/oder Thrombozytopenie, die auf eine Standardtherapie schlecht ansprechen.

  • Konstitutionelle Symptome, die Folgendes umfassen:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate.
    • Signifikante Müdigkeit (d.h. Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] Performance Status [PS] ≥ 2).
    • Fieber > 100,5 °F oder 38,0 °C für 2 Wochen oder länger ohne Anzeichen einer Infektion.
    • Nachtschweiß > 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion.
• SCHRITT 0: Patienten dürfen keine vorherige Therapie für CLL erhalten haben (außer palliative Steroide oder Behandlung von Autoimmunkomplikationen der CLL mit Rituximab oder Steroiden).
• SCHRITT 0: Eine Behandlung mit Rituximab und/oder hochdosierten Kortikosteroiden für Autoimmunkomplikationen der CLL muss vor der Einschreibung abgeschlossen sein. Palliative Steroide müssen zum Zeitpunkt der Registrierung in einer Dosis von nicht mehr als 20 mg/Tag Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid verabreicht werden.
• SCHRITT 0: Alter ≥ 65 Jahre.
• SCHRITT 0: ECOG Performance Status ≤ 2.
• SCHRITT 0: Patienten mit bekannter HIV-Infektion unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung sind für diese Studie geeignet.
• SCHRITT 0: Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter suppressiver Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• SCHRITT 0: Patienten mit einer Anamnese einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• SCHRITT 0: Patienten dürfen keine aktive systemische Antikoagulation mit Warfarin erhalten. Patienten müssen mindestens 5 Halbwertszeiten lang von der Warfarintherapie abgesetzt haben und vor der Einschreibung einen normalen INR-Wert aufweisen.
• SCHRITT 0: Patienten mit bekannter Anamnese oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Anamnese einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification durchführen lassen. Um für diese Studie geeignet zu sein, müssen Patienten der Klasse 2B oder besser sein.

Patienten mit akuten kardialen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung sollten sorgfältig auf ihre Eignung für die Einschreibung evaluiert werden.

• SCHRITT 0: Keine Patienten mit einer Anamnese einer schweren Blutungsstörung oder einer Anamnese eines hämorrhagischen Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung.
• SCHRITT 0: Keine Patienten mit bekannter aktiver progredienter Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• SCHRITT 0: Keine bekannte medizinische Erkrankung, die eine Unfähigkeit zur Einnahme oraler Darreichungsformen von Wirkstoffen verursacht.
• SCHRITT 1: Der Adaptive-Bericht, der einen messbaren und verfolgbaren B-Zell-Klon bestätigt.
• SCHRITT 1: Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung keinen größeren chirurgischen Eingriff oder innerhalb von 5 Tagen vor der Einschreibung keinen kleineren chirurgischen Eingriff gehabt haben. Beispiele für kleinere Eingriffe sind zahnärztliche Eingriffe, das Einsetzen eines venösen Zugangsgeräts, Hautbiopsien oder Gelenkaspirationen. Die Entscheidung darüber, ob es sich um einen größeren oder kleineren Eingriff handelt, kann nach Ermessen des behandelnden Arztes getroffen werden.
• SCHRITT 1: Keine Patienten mit andauernder aktiver Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion, die eine systemische Therapie erfordert, außer den im Studienprotokoll beschriebenen.
• SCHRITT 1: Patienten dürfen nicht mehr als 20 mg Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid täglich benötigen.
• SCHRITT 1: Patienten dürfen keine unkontrollierte aktive systemische Infektion haben, die intravenöse Antibiotika erfordert.
• SCHRITT 1: Patienten dürfen keine fortgesetzte Notwendigkeit für eine Therapie mit einem starken CYP3A4/5-Inhibitor oder -Induktor haben. Jeder solche Inhibitor oder Induktor muss mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt worden sein.
• SCHRITT 1: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³, es sei denn, sie ist auf Knochenmarkbeteiligung zurückzuführen.
• SCHRITT 1: Thrombozytenzahl ≥ 30.000/mm³.
• SCHRITT 1: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN) (es sei denn, es liegt eine Leberbeteiligung, Hämolyse oder Morbus Gilbert vor).
• SCHRITT 1: Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/ Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3,0 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN), es sei denn, es liegt eine Krankheitsinfiltration der Leber vor.
• SCHRITT 1: Berechnete (calc.) Kreatinin-Clearance nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung (CKD-EPI) ≥ 30 mL/min.
• SCHRITT 1: Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis < 1 oder Urinprotein ≤ 1+.
• SCHRITT 2: Nachweisbare MRD ≥ 10 restliche klonale Zellen pro Million kernhaltiger Zellen im peripheren Blut bei der C15-Restaging-Evaluation von ClonoSEQ.
• SCHRITT 2: Ansprechen von PR, PR-L, CR, CCR oder CRi auf die Therapie mit Zanubrutinib Sonrotoclax.