Testare l'aggiunta del farmaco antitumorale Sonrotoclax al trattamento standard Zanubrutinib, per CLL/SLL precedentemente non trattata

Criteri di inclusione:

• STEP 0: Questa sottomissione di midollo osseo o sangue periferico ad Adaptive è obbligatoria prima della registrazione/randomizzazione per l'identificazione in tempo reale del clone necessario per il test MRD.
  Il campione di midollo osseo deve provenire dalla prima aspirazione (cioè, primo prelievo).
  L'ago di aspirazione deve essere reindirizzato se necessario per ottenere l'aspirato di midollo osseo del primo prelievo.
  Deve essere ottenuto il prima possibile dopo la pre-registrazione per confermare l'idoneità alla registrazione

• STEP 0: I pazienti devono avere una diagnosi di CLL/SLL secondo i criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 che includono tutti i seguenti:

  • ≥ 5 x10^9 /L linfociti B (5000/µL) nel sangue periferico (CLL) o una biopsia linfonodale che dimostri SLL con il seguente immunofenotipo (SLL)
  • Alla revisione morfologica, le cellule leucemiche devono essere piccoli linfociti maturi
  • L'immunofenotipo delle cellule CLL (eseguito localmente) deve rivelare una popolazione cellulare B clonale, che coesprime i marcatori di superficie delle cellule B CD19 e CD20, nonché l'antigene delle cellule T CD5.
    I pazienti con espressione intensa di immunoglobulina di superficie o mancanza di espressione di CD23 in > 10% delle cellule devono essere privi di traslocazione t(11;14) mediante citogenetica in interfase

• STEP 0: I pazienti devono soddisfare i criteri per il trattamento come definiti dalle linee guida IWCLL 2018 che includono almeno uno dei seguenti criteri:

  • Evidenza di insufficienza midollare manifestata dallo sviluppo o peggioramento di anemia o trombocitopenia (non attribuibile ad anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia), tipicamente emoglobina (Hb) < 10 g/dL, conta piastrinica < 100.000/mm^3
  • Splenomegalia massiva (> 6 cm sotto il margine costale), progressiva o sintomatica
  • Linfonodi massivi (cioè, > 10 cm nel diametro maggiore) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
  • Anemia autoimmune e/o trombocitopenia che risponde scarsamente alla terapia standard

  • Sintomi costituzionali, che includono uno dei seguenti:

    • Perdita di peso involontaria ≥ 10% nei precedenti 6 mesi
    • Affaticamento significativo (cioè, stato di performance [PS] Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] ≥ 2)
    • Febbre >100,5 °F o 38,0°C per 2 settimane o più senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne > 1 mese senza evidenza di infezione
• STEP 0: I pazienti non devono aver ricevuto precedenti terapie per la CLL (eccetto steroidi palliativi o trattamento delle complicanze autoimmuni della CLL con rituximab o steroidi)
• STEP 0: Il trattamento con rituximab e/o corticosteroidi ad alte dosi per complicanze autoimmuni della CLL deve essere completato prima dell'arruolamento.
  Gli steroidi palliativi devono essere a una dose non superiore a 20 mg/giorno di prednisone o equivalente corticosteroide al momento della registrazione
• STEP 0: Età ≥ 65 anni
• STEP 0: Stato di performance ECOG ≤ 2
• STEP 0: I pazienti con infezione da HIV nota in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi prima della registrazione sono idonei per questo studio
• STEP 0: Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile in terapia soppressiva, se indicata
• STEP 0: I pazienti con anamnesi di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti.
  Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile
• STEP 0: I pazienti non devono ricevere anticoagulazione sistemica attiva con warfarin.
  I pazienti devono essere sospesi dalla terapia con warfarin per almeno 5 emivite di washout e con INR normale prima dell'arruolamento
• STEP 0: I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association.
  Per essere idonei per questo studio, i pazienti devono essere in classe 2B o migliore.

I pazienti con eventi cardiaci acuti entro 6 mesi prima della registrazione dovrebbero essere attentamente valutati per la loro idoneità all'arruolamento

• STEP 0: Nessun paziente con anamnesi di disturbo emorragico grave o anamnesi di ictus emorragico o emorragia intracranica
• STEP 0: Nessun paziente con malattia progressiva attiva nota del sistema nervoso centrale (SNC)
• STEP 0: Nessuna condizione medica nota che causi incapacità di deglutire formulazioni orali di agenti
• STEP 1: Il report di Adaptive che conferma un clone di cellule B misurabile e tracciabile
• STEP 1: I pazienti non possono aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 7 giorni dall'arruolamento, o un intervento chirurgico minore entro 5 giorni dall'arruolamento.
  Esempi di intervento chirurgico minore includono chirurgia dentale, inserimento di un dispositivo di accesso venoso, biopsia cutanea o aspirazione di un'articolazione.
  La decisione se un intervento chirurgico sia maggiore o minore può essere presa a discrezione del medico curante
• STEP 1: Nessun paziente con infezione fungina, batterica o virale attiva in corso che richieda terapia sistemica, tranne quelle descritte nel documento del protocollo
• STEP 1: I pazienti non devono richiedere più di 20 mg di prednisone o equivalente corticosteroide al giorno
• STEP 1: I pazienti non devono avere un'infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa
• STEP 1: I pazienti non devono avere un requisito continuo di terapia con un forte inibitore o induttore del CYP3A4/5.
  Qualsiasi tale inibitore o induttore deve essere stato interrotto almeno 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco dello studio
• STEP 1: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 a meno che non sia dovuta a coinvolgimento midollare
• STEP 1: Conta piastrinica ≥ 30.000/mm3
• STEP 1: Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore del normale (ULN) (a meno che non sia dovuta a coinvolgimento epatico, emolisi o malattia di Gilbert)
• STEP 1: Aspartato aminotransferasi (AST)(transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/ alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3,0 x limite superiore del normale (ULN) a meno che non sia dovuta a infiltrazione della malattia nel fegato
• STEP 1: Clearance (calc.) della creatinina calcolata con l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ≥ 30 mL/min
• STEP 1: Rapporto proteine/creatinina urinarie < 1 o proteine urinarie ≤ 1+
• STEP 2: MRD rilevabile ≥ 10 cellule clonali residue per milione di cellule nucleate nel sangue periferico alla valutazione di restaging C15 da ClonoSEQ
• STEP 2: Risposta di PR, PR-L, CR, CCR o CRi alla terapia con zanubrutinib sonrotoclax