Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Absorption, Ausscheidung und der Wirkung auf das Immunsystem von ACI-19764 bei gesunden Teilnehmern

Einschlusskriterien:

1. Vor jeder studienbedingten Maßnahme unterschriebene Einverständniserklärung in einer für den Teilnehmer verständlichen Sprache.
2. Gesunde männliche (Teile A und B) oder weibliche (Teil B) Teilnehmer im Alter von 18 bis 65 Jahren (inklusive) beim Screening.
3. Body-Mass-Index von 18,0 bis 29,9 kg/m² (inklusive) beim Screening.
4. Gute Kommunikationsfähigkeit mit dem Prüfarzt sowie Verständnis und Einhaltung der Studienanforderungen.
5. Systolischer Blutdruck (SBP) 90–140 mmHg, diastolischer Blutdruck (DBP) 45–90 mmHg und Pulsfrequenz 40–100 Schläge pro Minute (bpm) (alle inklusive), gemessen an einem Arm (dieselbe Seite bei Screening und Aufnahme) nach 5 Minuten in Rückenlage bei Screening und Aufnahme.
6. 12-Kanal-Sicherheits-EKG: QT-Intervall, nach Fridericia korrigiert (QTcF) <450 ms für männliche und <470 ms für weibliche Teilnehmer, QRS-Intervall <120 ms, PR-Intervall <220 ms, HF 40–100 bpm (inklusive) und ohne klinisch relevante Auffälligkeiten, gemessen nach 5 Minuten in Rückenlage bei Screening und Aufnahme.

7. Fruchtbare männliche Teilnehmer (definiert als physiologisch zeugungsfähig nach Einschätzung des Prüfarztes) müssen zustimmen, keine Kinder zu zeugen und:

   • Sexuell enthaltsam gegenüber Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WoCBP) sein oder Kondome beim Geschlechtsverkehr mit WoCBP von der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung bis mindestens 90 Tage nach der (letzten) Studienbehandlungsverabreichung verwenden. Männliche Teilnehmer müssen ihre WoCBP-Partnerinnen konsequent dazu anhalten, eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagerrate von <1 % pro Jahr zu verwenden.
   • Von der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung bis mindestens 90 Tage nach der (letzten) Studienbehandlungsverabreichung kein Sperma spenden.
8. Nur Teil B: Weibliche Teilnehmer müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und bei Aufnahme einen negativen Urin-Schwangerschaftstest aufweisen; beim Screening muss ein Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Test durchgeführt werden. WoCBP müssen zustimmen, konsequent und korrekt (vom Screening, während der gesamten Studie und mindestens 30 Tage nach der letzten Studienbehandlungsverabreichung) eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagerrate von <1 % pro Jahr zu verwenden, sexuell inaktiv zu sein oder einen vasektomierten Partner zu haben, dessen Spermaanalyse nach der Vasektomie mindestens 6 Monate vor dem Screening spermienfrei war. Bei Verwendung eines hormonellen Verhütungsmittels muss dieses mindestens 1 Monat vor der ersten Studienbehandlungsverabreichung begonnen und in Kombination mit Barrieremethoden angewendet werden. WoCBP müssen zustimmen, vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Studienbehandlungsverabreichung keine Eizellen zu spenden.
9. Nur Teil B: WoNCBP müssen postmenopausal sein oder eine dokumentierte beidseitige Salpingektomie, beidseitige Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie aufweisen oder an vorzeitiger Ovarialinsuffizienz (von einem Spezialisten bestätigt), XY-Genotyp, Uterusaplasie leiden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Hilfsstoff der ACI-19764-Formulierungen.
2. Bekannte klinisch relevante Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eine therapeutische Behandlung (einschließlich nichtsteroidaler Antirheumatika [NSAIDs] oder NLRP3-Inhibitoren), Impfstoffe, Kosmetika, Naturkautschuk oder Latex und/oder Lebensmittel.
3. Klinisch relevante Befunde bei der körperlichen Untersuchung beim Screening oder an Tag -1.
4. Klinisch relevante Befunde in klinischen Labortests
5. Klinisch relevante Anamnese oder Vorliegen von Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienz oder strukturellen Herzerkrankungen.
6. Anamnese oder Vorliegen klinisch relevanter chirurgischer Eingriffe, die nach Einschätzung des Prüfarztes potenziell die Sicherheit/Verträglichkeit und/oder Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
7. Anamnese oder Vorliegen akuter, andauernder, rezidivierender oder chronischer klinisch relevanter Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes potenziell die Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit und/oder ADME der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
8. Anamnese oder aktuelles akutes oder chronisches Lungenleiden einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma und rezidivierende Lungeninfektionen.
9. Lebenszeitliche Anamnese eines Suizidversuchs (einschließlich aktiver, unterbrochener oder abgebrochener Versuche) oder Suizidgedanken in den letzten 6 Monaten laut C-SSRS beim Screening.
10. Anamnese von Krebs in den letzten 5 Jahren, außer behandelten Plattenepithelkarzinomen, Basalzellkarzinomen und Melanomen in situ oder Prostatakrebs in situ, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ, die vollständig entfernt und als geheilt gelten.
11. Frühere ungeklärte Anamnese von rezidivierter Präsynkope oder Synkope ohne klare Auslöser oder Synkope im Rahmen medizinischer Untersuchungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Interpretation der Arzneimittelsicherheit erschwert.
12. Für intravenöse (i.v.) Punktion ungeeignete Venen an beiden Armen.
13. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Studienbehandlungsverabreichung innerhalb von 3 Monaten (oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor dem Screening, je nachdem, was länger ist) vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung oder an mehr als 3 klinischen Studien innerhalb von 1 Jahr vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung.
14. Anamnese oder klinische Hinweise auf Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der 3 Jahre vor dem Screening.
15. Konsum von >14 Alkoholeinheiten pro Woche (Frauen) oder >21 Einheiten pro Woche (Männer).
16. Übermäßiger Koffeinkonsum.
17. Nikotinkonsum ab 3 Monaten vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung, überprüft beim Screening und an Tag -1.
18. Verlust (einschließlich Spende) von 450 ml oder mehr Blut oder Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung.
19. Positive Ergebnisse des Drogen- oder Alkoholtests in Serum/Urin beim Screening oder an Tag -1.
20. Positive Hepatitis-B- und/oder -C-Serologieergebnisse beim Screening, außer bei geimpften Teilnehmern oder solchen mit abgeheilter Hepatitis.
21. Positive humane Immundefizienzvirus (HIV)-Serologieergebnisse beim Screening.
22. Umstände oder Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Studienteilnahme oder Protokollcompliance beeinträchtigen könnten.
23. Rechtliche Unfähigkeit oder eingeschränkte Rechtsfähigkeit beim Screening.
24. Behandlung oder geplante Behandlung mit verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung, außer Verhütungsmitteln (einschließlich hormoneller Verhütungsmittel) bei weiblichen Teilnehmern (nur Teil B), und/oder rezeptfreien (OTC) Medikamenten (einschließlich pflanzlicher Mittel wie Johanniskraut, homöopathischen Präparaten, Vitaminen und Mineralien) innerhalb von 1 Woche vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung. Analgesie mit Paracetamol ist akzeptabel (aber nicht NSAIDs oder Aspirin >75 mg pro Tag), außer zur kurzfristigen Behandlung von post-Lumbalpunktion (LP) Kopfschmerzen.
25. Immunsuppressive Therapien innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Studienbehandlungsverabreichung.
26. Biologische Verbindungen zu Forschungs- oder medizinischen Zwecken innerhalb von 12 Monaten vor der (ersten) Studienbehandlungsverabreichung.
27. Jede relevante bakterielle, virale, pilzliche oder protozoale Infektion, die innerhalb der letzten 6 Wochen vor dem Screening aufgetreten ist, und/oder eine andauernde relevante bakterielle, virale, pilzliche oder protozoale Infektion nach Einschätzung des Prüfarztes, und/oder Hinweise auf Immundysfunktion basierend auf Labortests beim Screening. Bei leichten Infektionen während des Screenings, die zu einem Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) führen, sollte der Teilnehmer erst nach Normalisierung eingeschlossen werden.
28. Impfung innerhalb von 5 Wochen vor der Aufnahme.
29. Jede medizinische Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (TB)-Infektion, positives Testergebnis für latente TB in den letzten 2 Jahren oder Kontakt mit TB-positiven Personen in den letzten 4 Wochen vor dem Screening.
30. Voraussichtliche mangelnde Compliance mit Studienbewertungen und Besuchsplan.
31. Geplante Hospitalisierung (außer für Studienbewertungen) oder Operation während der Studie.
32. Nur Teil A Nahrungseffekt-Kohorte: Unfähigkeit oder Unwilligkeit, das fettreiche Frühstück vor der Studienbehandlungsverabreichung vollständig zu verzehren.
33. Nur Teil B: Schwangere oder stillende Frauen.
34. Nur Teil B (für LP-Unterzogene): Kontraindikationen für LP einschließlich, aber nicht beschränkt auf raumfordernde Läsionen mit Masseneffekt oder erhöhtem intrakraniellen Druck, Hinterhauptstumoren, Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer, Koagulopathie, Thrombozytopenie (<150×10⁹/L), angeborene Wirbelsäulenanomalie, Hautinfektion an der LP-Stelle oder Tätowierung über der Punktionsstelle.
35. Nur Teil B (für LP-Unterzogene): Rückenschmerzen zum Studienzeitpunkt oder Anamnese von rezidivierenden Kopfschmerzen in den letzten 6 Monaten (mehr als 4 Tage pro Monat mit Kopfschmerzen, die normale tägliche Aktivitäten einschränken).