Un estudio de fase 1 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y las interacciones farmacocinéticas de TBA-7371

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión para ser elegibles para participar en el estudio, a menos que se especifique lo contrario.

1. Hombres y mujeres adultos sanos en edad fértil, de 19 a 50 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
2. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,5 y ≤ 32,0 (kg/m2) y un peso corporal no inferior a 50,0 kg.
3. Médicamente saludable sin resultados de detección clínicamente significativos (por ejemplo, perfiles de laboratorio, historiales médicos, signos vitales, ECG, examen físico) según lo considere el investigador.
4. No usar productos que contengan tabaco o nicotina (incluidos los productos para dejar de fumar), durante un mínimo de 6 meses antes de la dosificación.

5. Mujeres en edad fértil que se hayan sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la dosificación:

   i. Esterilización histeroscópica ii. Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral iii. Histerectomía iv. Ooforectomía bilateral v. o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico en la selección.

6. Los hombres no vasectomizados (o los hombres vasectomizados menos de 120 días antes del inicio del estudio) deben aceptar lo siguiente durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio:

   1. use un condón con espermicida mientras participa en actividades sexuales o sea abstinente sexualmente
   2. no donar esperma durante este tiempo. En caso de que la pareja sexual sea estéril quirúrgicamente, no es necesario el uso de un condón con espermicida. No se requiere ninguna de las restricciones enumeradas anteriormente para los hombres vasectomizados cuyo procedimiento se realizó más de 120 días antes del inicio del estudio.
7. Dispuesto a responder el cuestionario de criterios de inclusión y exclusión en el check-in.
8. El sujeto comprende los procedimientos del estudio y proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
9. Ser capaz de cumplir con el protocolo y las evaluaciones en el mismo, incluyendo todas las restricciones.
10. Está dispuesto y es capaz de permanecer en la unidad de estudio durante todo el período de internamiento asignado y regresar para las visitas ambulatorias.
11. Si está inscrito en la Parte 1 y asignado a la cohorte en ayunas/alimentada, está dispuesto y es capaz de consumir todo el desayuno alto en calorías y grasas en el período de tiempo requerido.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si hay evidencia de cualquiera de los siguientes criterios en la selección o el registro, según corresponda.

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas o psiquiátricas significativas según lo determine el investigador como clínicamente relevantes.
2. Antecedentes de cualquier enfermedad que, a juicio del Investigador, pueda confundir los resultados del estudio o suponga un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.
3. Cirugía en los últimos 90 días antes de la dosificación según lo determine el investigador como clínicamente relevante, o antecedentes de colecistectomía.
4. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
5. Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia.
6. Resultados positivos para la prueba de detección de drogas/alcohol en la orina en la selección o el registro.
7. Cotinina en orina positiva en la selección o en el registro.
8. Valores de laboratorio de magnesio, potasio o calcio en suero fuera del rango normal en la selección.
9. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o los anticuerpos contra la hepatitis C (VHC).
10. La presión arterial sentado es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección, el Día -2 (check-in), el Día -1 o antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmar.
11. La frecuencia cardíaca sentado es inferior a 40 lpm o superior a 99 lpm en la selección, el día -2 (registro), el día -1 o antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmar.

12. Cualquier anormalidad en el electrocardiograma en la Selección (según se considere por decisión del Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador).

    NOTA: Lo siguiente no puede considerarse clínicamente significativo sin consultar el Monitor Médico del Patrocinador:

    i. Bloqueo A-V leve de primer grado (intervalo P-R <0,23 s) ii. Desviación del eje hacia la derecha o hacia la izquierda iii. Bloqueo incompleto de rama derecha del haz de His iv. Bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en sujetos atléticos más jóvenes

13. Intervalo QTcF >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres en la selección, Día -2, Día -1 o Día 1 (antes de la dosis), o antecedentes de síndrome de QT prolongado.
14. Historial familiar de síndrome de QT largo o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección que podría ser causante de muerte súbita (como enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer terminal).

15. Antecedentes de uno o cualquier combinación de los siguientes:

    i. Convulsiones o trastornos convulsivos ii. Cirugía cerebral. iii. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico en los últimos cinco años iv. Cualquier trastorno grave del SNC o del sistema neurológico relacionado, en particular uno que pueda reducir el umbral convulsivo.

    v. Historial de convulsiones

16. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
17. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC), incluidos productos herbales y vitaminas, dentro de los 7 días anteriores a la dosificación, excepto paracetamol. Se permiten hasta 3 gramos por día de paracetamol a discreción del investigador antes de la dosificación.
18. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inhibidores significativos de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y/o inhibidores o sustratos significativos de la glicoproteína P (P-gp) y/o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inductora de las enzimas CYP y/o P-gp, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Uso de cualquier droga o sustancia conocida por reducir el umbral de convulsiones.
21. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.
22. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la dosificación.
23. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la dosificación. Se prohibirá el consumo de alimentos y bebidas que contengan las siguientes sustancias
24. Ha seguido una dieta significativamente anormal durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
25. No está dispuesto a quitarse las uñas artificiales (p. acrílico, gel) o esmalte de uñas y no utilizar dichos productos durante la duración del estudio.

26. Es daltónico (evaluado usando la prueba de visión de color de Ishihara)

    Además, la siguiente exclusión se aplica solo a los sujetos de la Parte 1, el estudio SAD:

27. Es intolerante a la lactosa.

    Además, la siguiente exclusión se aplica solo a las materias de la Parte 1 y 2, los estudios SAD y MAD:

28. Antecedentes o presencia de una respuesta alérgica o adversa a las tiras para el aliento de Listerine o al aspartamo.

    Además, las siguientes exclusiones se aplican solo a los sujetos de la Parte 3, el estudio DDI:

29. Antecedentes o presencia de respuesta alérgica o adversa a midazolam, bupropión o fármacos relacionados.
30. Antecedentes de presencia de glaucoma agudo de ángulo estrecho o de ángulo abierto no tratado
31. Diagnóstico actual o anterior de bulimia o anorexia nerviosa
32. Suspensión abrupta de alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos o medicamentos antiepilépticos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
33. Discontinuó el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
34. Antecedentes o presencia de ideación suicida o comportamiento suicida según lo evaluado por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS, versión inicial/de detección) en la visita de selección.