Un primer estudio en humanos para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de GB1211 en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Los sujetos de las Partes A y B deben cumplir con todos los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Hombres o mujeres, de cualquier raza, entre 18 y 55 años de edad (60 años para la Parte B), inclusive.
2. Índice de masa corporal (IMC) de 18,0 a 32,0 kg/m^2 (inclusive) con un peso corporal mínimo de 50 kg.
3. En buen estado de salud, determinado por hallazgos clínicamente no significativos del historial médico, examen físico, ECG de 12 derivaciones, mediciones de signos vitales y evaluaciones de laboratorio clínico
4. Las hembras no estarán embarazadas ni amamantando, y las hembras en edad fértil y los machos aceptarán usar métodos anticonceptivos como se detalla más adelante en el protocolo.
5. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma y las mujeres deben abstenerse de donar óvulos desde la fecha de registro (Día -1) hasta 90 días después de la visita de seguimiento.
6. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un ICF y cumplir con las restricciones del estudio.

Los sujetos de las Partes C deben cumplir con todos los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Hombres o mujeres, de cualquier raza, entre 18 y 60 años de edad, inclusive.
2. Índice de masa corporal (IMC) de ≥ 25,0 y ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Antecedentes documentados de hígado graso en las últimas 24 semanas mediante uno de los siguientes: resonancia magnética nuclear (RMN) que sugiere grasa hepática ≥ 8 %, ecografía (US) que indica hígado graso o parámetro de atenuación controlada (CAP) de Fibroscan > 270 dB/m . En sujetos sin antecedentes documentados de hígado graso, se puede realizar un Fibroscan CAP o US en la selección. Los sujetos con Fibroscan CAP > 270 dB/m o US que indica hígado graso son elegibles.
4. Síndrome metabólico (definición del Panel de tratamiento de adultos III) o DM2 (definida como diabetes estable con hemoglobina glicosilada [HbA1c] ≤ 9,5 %).
5. Alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 20 U/L para mujeres y ≥ 30 U/L para hombres en la selección.
6. Fibroscan ≥ 7 KPa y < 13 KPa, o índice de Fibrosis-4 (FIB-4) ≥ 1,1 y < 3,25.
7. Mujeres en edad fértil definidas como estériles permanentes (es decir, debido a histerectomía, salpingectomía bilateral y/u ovariectomía bilateral) o posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses después del cese de la menstruación sin una causa médica alternativa y nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] ≥ 40 mUI/mL). Los hombres aceptarán usar métodos anticonceptivos como se detalla en el protocolo.
8. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma y las mujeres deben abstenerse de donar óvulos desde la fecha de registro (Día -1) hasta 90 días después de la visita de seguimiento.
9. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un ICF y cumplir con las restricciones del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos de las Partes A y B serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio, endocrino o psiquiátrico, según lo determine el investigador (o su designado).
2. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o sujetos con evidencia de infección activa.

3 (Parte A). Cualquiera de los siguientes: a. QTcF > 450 mseg confirmado por medición repetida. b. Duración del QRS > 110 mseg confirmado por medición repetida. C. Intervalo PR > 220 mseg confirmado por medición repetida. d. hallazgos que dificultarían las mediciones de QTc o harían que los datos de QTc no se pudieran interpretar. mi. antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).

3 (Parte B). Anomalías en el ECG clínicamente significativas o QTcF mayor a 450 mseg para hombres y 470 mseg para mujeres ya sea en la selección o en el día 1 antes de la dosis, o cualquier historial previo de anomalía QT.

4. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de 1 año antes del Check-in.

5. Panel de hepatitis positivo y/o prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positiva.

6. Participación en un estudio clínico que involucre la administración de un agente en investigación o vacuna (nueva entidad química) o haber recibido un producto biológico en los últimos 90 días antes de la dosificación.

7. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto que altere la absorción, el metabolismo o los procesos de eliminación del fármaco, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador (o su designado) lo considere aceptable.

8. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto recetado que no sea terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos, inyectables o intrauterinos dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador (o su designado) lo considere aceptable.

9. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses anteriores al Check-in, o cotinina positiva en el Screening o Check-in.

10. Recepción de productos sanguíneos dentro de los 2 meses anteriores al Check-in y donación de sangre de 3 meses antes de la Selección, plasma de 2 semanas antes de la Selección o plaquetas de 6 semanas antes de la Selección.

11. Sujeto que, en opinión del Investigador (o designado), no debería participar en este estudio.

Los sujetos de la Parte C serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Si es diabético y la diabetes no es T2DM.
2. Sujetos que se hayan sometido a cirugía bariátrica de cualquier tipo o, en opinión del investigador, hayan experimentado un cambio clínicamente significativo en el peso corporal en los 3 meses anteriores a la selección.
3. Antecedentes de cualquier enfermedad grave conocida (como cáncer, excepto carcinomas basocelulares de piel, infección importante, trastorno gastrointestinal clínicamente significativo, enfermedad autoinmune importante) u otra enfermedad que, en opinión del investigador, excluiría al paciente del estudio.
4. Los siguientes resultados de laboratorio clínico en la selección: - Bilirrubina total > 2 × LSN, ALT > 155 U/L para mujeres y > 185 U/L para hombres, AST > 155 U/L para mujeres y > 200 U/L para hombres
5. Otros valores anormales de laboratorio clínico que se consideren clínicamente significativos para esta población.
6. Anomalías en el ECG clínicamente significativas o QTcF mayor a 450 mseg para hombres y 470 mseg para mujeres ya sea en la selección o en el día 1 antes de la dosis, o cualquier historial previo de anomalía QT.
7. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de 1 año antes del Check-in.
8. Consumo de alcohol > 14 unidades por semana para hombres y mujeres. Una unidad de alcohol equivale a ½ pinta (285 ml) de cerveza o cerveza rubia, 1 vaso (125 ml) de vino o 1/6 de branquia (25 ml) de licor.
9. Resultado positivo de la prueba de aliento con alcohol o prueba de detección de drogas en orina positiva (confirmado por repetición) en la selección o el registro.
10. Panel de hepatitis positivo y/o prueba de VIH positiva.
11. Un aclaramiento de creatinina de menos de 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/[min*1,73 m²] en la proyección.
12. Sujeto que toma cualquier medicamento antidiabético, con la excepción de metformina, sulfonilureas, gliptinas e inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2, dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
13. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos no permitidos dentro de los 6 meses previos a la Selección: amiodarona, quelantes de sales biliares, metotrexato, dosis farmacológicas de corticosteroides sistémicos durante al menos 2 semanas consecutivas o cualquier otro medicamento que se sepa que afecta la función hepática.
14. Haber completado o retirado previamente de este estudio que investiga GB1211 y haber recibido previamente el producto en investigación.
15. Sujeto que, en opinión del Investigador (o designado), no debería participar en este estudio.