Un primo studio sull'uomo per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la PK di GB1211 in soggetti sani

Criterio di inclusione:

I soggetti per le parti A e B devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening se non diversamente specificato:

1. Maschi o femmine, di qualsiasi razza, di età compresa tra i 18 ei 55 anni (60 anni per la Parte B), inclusi.
2. Indice di massa corporea (BMI) da 18,0 a 32,0 kg/m^2 (incluso) con un peso corporeo minimo di 50 kg.
3. In buona salute, determinato da risultati clinicamente non significativi da anamnesi, esame fisico, ECG a 12 derivazioni, misurazioni dei segni vitali e valutazioni cliniche di laboratorio
4. Le femmine non saranno in gravidanza o in allattamento e le femmine in età fertile e i maschi accetteranno di usare la contraccezione come dettagliato più avanti nel protocollo.
5. I soggetti maschi devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma e le femmine devono astenersi dalla donazione di ovuli dalla data del Check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up.
6. In grado di comprendere e disposto a firmare un ICF e a rispettare le restrizioni dello studio.

I soggetti per la Parte C devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening se non diversamente specificato:

1. Maschi o femmine, di qualsiasi razza, tra i 18 ei 60 anni compresi.
2. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 25,0 e ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Storia documentata di steatosi epatica nelle ultime 24 settimane da uno dei seguenti: risonanza magnetica per immagini (MRI) che suggerisce grasso epatico ≥ 8%, ecografia (US) che indica steatosi epatica o parametro di attenuazione controllata da Fibroscan (CAP) > 270 dB/m . Nei soggetti senza una storia documentata di steatosi epatica, allo Screening è possibile eseguire una CAP Fibroscan o US. Sono ammissibili i soggetti con Fibroscan CAP > 270 dB/m o US che indicano fegato grasso.
4. Sindrome metabolica (definizione dell'Adult Treatment Panel III) o T2DM (definito come diabete stabile con emoglobina glicosilata [HbA1c] ≤ 9,5%).
5. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 20 U/L per le femmine e ≥ 30 U/L per i maschi allo Screening.
6. Fibroscan ≥ 7 KPa e < 13 KPa, o indice di fibrosi-4 (FIB-4) ≥ 1,1 e <3,25.
7. Donne in età non fertile definite come sterili in modo permanente (ossia, a causa di isterectomia, salpingectomia bilaterale e/o ovariectomia bilaterale) o in postmenopausa (definita come almeno 12 mesi dopo la cessazione delle mestruazioni senza una causa medica alternativa e livelli di ormone follicolo-stimolante [FSH] ≥ 40 mIU/ml). I maschi accetteranno di usare la contraccezione come dettagliato nel protocollo.
8. I soggetti maschi devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma e le femmine devono astenersi dalla donazione di ovuli dalla data del Check-in (giorno -1) fino a 90 giorni dopo la visita di follow-up.
9. In grado di comprendere e disposto a firmare un ICF e a rispettare le restrizioni dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti della Parte A e B saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, epatico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, neurologico, respiratorio, endocrino o psichiatrico, come determinato dallo Sperimentatore (o designato).
2. Storia di malattia febbrile nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o soggetti con evidenza di infezione attiva.

3 (Parte A). Uno dei seguenti: a. QTcF > 450 msec confermato dalla misurazione ripetuta. B. Durata QRS > 110 msec confermata dalla misurazione ripetuta. C. Intervallo PR > 220 msec confermato dalla misurazione ripetuta. D. risultati che renderebbero le misurazioni QTc difficili o i dati QTc non interpretabili. e. storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).

3 (Parte B). Anomalie dell'ECG clinicamente significative o QTcF superiore a 450 msec per i maschi e 470 msec per le femmine allo screening o al giorno 1 pre-dose, o qualsiasi storia precedente di anormalità del QT.

4. Storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche entro 1 anno prima del check-in.

5. Pannello per l'epatite positivo e/o test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo.

6. Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un agente sperimentale o vaccino (nuova entità chimica) o aver ricevuto un prodotto biologico negli ultimi 90 giorni prima della somministrazione.

7. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto noto per alterare l'assorbimento, il metabolismo o i processi di eliminazione del farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 30 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato).

8. Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto su prescrizione diverso dalla terapia ormonale sostitutiva, contraccettivi orali, impiantabili, transdermici, iniettabili o intrauterini entro 14 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo Sperimentatore (o designato).

9. Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi prima del check-in o cotinina positiva allo screening o al check-in.

10. Ricezione di emoderivati ​​entro 2 mesi prima del Check-in e donazione di sangue da 3 mesi prima dello Screening, plasma da 2 settimane prima dello Screening o piastrine da 6 settimane prima dello Screening.

11. Soggetto che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o designato), non dovrebbe partecipare a questo studio.

I soggetti della Parte C saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Se il diabete e il diabete sono diversi dal T2DM.
2. - Soggetti che hanno subito interventi chirurgici bariatrici di qualsiasi tipo o, secondo l'opinione dello sperimentatore, hanno sperimentato un cambiamento clinicamente significativo del peso corporeo nei 3 mesi precedenti lo screening.
3. - Anamnesi di qualsiasi malattia grave nota (come il cancro, ad eccezione dei carcinomi basocellulari della pelle, infezione grave, disturbo gastrointestinale clinicamente significativo, malattia autoimmune maggiore) o altra malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, escluderebbe il paziente dallo studio.
4. I seguenti risultati clinici di laboratorio allo Screening: -Bilirubina totale > 2 × ULN, ALT > 155 U/L per le femmine e > 185 U/L per i maschi, AST > 155 U/L per le femmine e > 200 U/L per i maschi
5. Altri valori clinici di laboratorio anormali che sono considerati clinicamente significativi per questa popolazione.
6. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o QTcF superiore a 450 msec per i maschi e 470 msec per le femmine allo screening o al giorno 1 pre-dose, o qualsiasi storia precedente di anormalità del QT.
7. Storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche entro 1 anno prima del check-in.
8. Consumo di alcol > 14 unità a settimana per i maschi e per le femmine. Un'unità di alcol equivale a ½ pinta (285 ml) di birra o lager, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1/6 branchia (25 ml) di alcolici.
9. Risultato positivo del test dell'alito alcolico o test antidroga sulle urine positivo (confermato dalla ripetizione) allo screening o al check-in.
10. Pannello epatite positivo e/o test HIV positivo.
11. Una clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min (calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/[min*1,73 m²] alla Proiezione.
12. Soggetto che assume qualsiasi farmaco antidiabetico, ad eccezione di metformina, sulfoniluree, gliptine e inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio 2, nei 3 mesi precedenti lo screening.
13. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci non consentiti entro 6 mesi prima dello screening: amiodarone, chelanti dei sali biliari, metotrexato, dosi farmacologiche di corticosteroidi sistemici per almeno 2 settimane consecutive o qualsiasi altro farmaco noto per influenzare la funzionalità epatica.
14. Hanno precedentemente completato o ritirato da questo studio indagando GB1211, e hanno ricevuto in precedenza il prodotto sperimentale.
15. Soggetto che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o designato), non dovrebbe partecipare a questo studio.