První ve studii na lidech k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a PK GB1211 u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Subjekty pro části A a B musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

1. Muži nebo ženy jakékoli rasy ve věku od 18 do 55 let (60 let pro část B), včetně.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,0 až 32,0 kg/m^2 (včetně) s minimální tělesnou hmotností 50 kg.
3. Dobrý zdravotní stav, určovaný žádnými klinicky významnými nálezy z anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového EKG, měření vitálních funkcí a klinických laboratorních hodnocení
4. Ženy nebudou těhotné ani kojící a ženy ve fertilním věku a muži budou souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno dále v protokolu.
5. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií a ženy by se měly zdržet darování vajíček od data příjezdu (den -1) do 90 dnů po následné návštěvě.
6. Schopnost porozumět a ochotna podepsat ICF a dodržovat omezení studie.

Subjekty pro Část C musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

1. Muži nebo ženy jakékoli rasy ve věku od 18 do 60 let včetně.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 25,0 a ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Zdokumentovaná anamnéza ztučnění jater během posledních 24 týdnů jedním z následujících způsobů: zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) naznačující jaterní tuk ≥ 8 %, ultrazvuk (US) indikující ztučnění jater nebo parametr řízeného útlumu Fibroscan (CAP) > 270 dB/m . U subjektů bez zdokumentované anamnézy ztukovatění jater lze při screeningu provést Fibroscan CAP nebo US. Subjekty s Fibroscan CAP > 270 dB/m nebo US indikující ztučnění jater jsou způsobilé.
4. Metabolický syndrom (definice panelu III léčby dospělých) nebo T2DM (definovaný jako stabilní diabetes s glykosylovaným hemoglobinem [HbA1c] ≤ 9,5 %).
5. Alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 20 U/l u žen a ≥ 30 U/l u mužů při screeningu.
6. Fibroscan ≥ 7 kPa a < 13 kPa, nebo index fibrózy-4 (FIB-4) ≥ 1,1 a <3,25.
7. Ženy s potenciálem plodu definované jako trvale sterilní (tj. v důsledku hysterektomie, bilaterální salpingektomie a/nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definované jako nejméně 12 měsíců po ukončení menstruace bez alternativní lékařské příčiny a hladiny folikuly stimulujícího hormonu [FSH] ≥ 40 mIU/ml). Muži budou souhlasit s používáním antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu.
8. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií a ženy by se měly zdržet darování vajíček od data příjezdu (den -1) do 90 dnů po následné návštěvě.
9. Schopnost porozumět a ochotna podepsat ICF a dodržovat omezení studie.

Kritéria vyloučení:

Subjekty z části A a B budou ze studie vyloučeny, pokud při screeningové návštěvě splňují některé z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

1. Významná anamnéza nebo klinická manifestace jakékoli metabolické, alergické, dermatologické, jaterní, renální, hematologické, plicní, kardiovaskulární, gastrointestinální, neurologické, respirační, endokrinní nebo psychiatrické poruchy, jak určí zkoušející (nebo pověřená osoba).
2. Horečnaté onemocnění v anamnéze během 7 dnů před první dávkou studovaného léku nebo subjekty s prokázanou aktivní infekcí.

3 (část A). Jakékoli z následujících: a. QTcF > 450 ms potvrzeno opakovaným měřením. b. Trvání QRS > 110 ms potvrzeno opakovaným měřením. C. PR interval > 220 msec potvrzen opakovaným měřením. d. zjištění, která by ztížila měření QTc nebo by data QTc byla neinterpretovatelná. E. anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).

3 (část B). Klinicky významné abnormality EKG nebo QTcF větší než 450 ms pro muže a 470 ms pro ženy buď při screeningu nebo v den 1 před podáním dávky, nebo jakékoli předchozí anamnéze abnormality QT.

4. Alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií v anamnéze během 1 roku před Check-inem.

5. Pozitivní panel na hepatitidu a/nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).

6. Účast na klinické studii zahrnující podání hodnocené látky nebo vakcíny (nová chemická látka) nebo příjem biologického přípravku v posledních 90 dnech před podáním dávky.

7. Užívejte nebo zamýšlíte používat jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léku, včetně třezalky tečkované, do 30 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.

8. Používejte nebo zamýšlíte používat jakékoli léky/produkty na předpis jiné než hormonální substituční terapii, perorální, implantabilní, transdermální, injekční nebo intrauterinní antikoncepci během 14 dnů před podáním dávky, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.

9. Užívání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 3 měsíců před Check-inem nebo pozitivní kotinin při Screeningu nebo Check-in.

10. Příjem krevních produktů do 2 měsíců před Check-inem a darování krve od 3 měsíců před Screeningem, plazmy od 2 týdnů před Screeningem nebo krevních destiček od 6 týdnů před Screeningem.

11. Subjekt, který by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměl účastnit této studie.

Subjekty z části C budou ze studie vyloučeny, pokud při screeningové návštěvě splní kterékoli z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

1. Pokud je diabetik a diabetes je jiný než T2DM.
2. Jedinci, kteří podstoupili bariatrickou operaci jakéhokoli druhu nebo podle názoru zkoušejícího zaznamenali klinicky významnou změnu tělesné hmotnosti během 3 měsíců před screeningem.
3. Anamnéza jakéhokoli známého závažného onemocnění (jako je rakovina, kromě kožních bazocelulárních karcinomů, závažná infekce, klinicky významná gastrointestinální porucha, závažná autoimunitní choroba) nebo jiné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího vyřadilo pacienta ze studie.
4. Následující klinické laboratorní výsledky při screeningu: -Celkový bilirubin > 2 × ULN, ALT > 155 U/L pro ženy a > 185 U/L pro muže, AST > 155 U/L pro ženy a > 200 U/L pro muže
5. Jiné abnormální klinické laboratorní hodnoty, které jsou pro tuto populaci považovány za klinicky významné.
6. Klinicky významné abnormality EKG nebo QTcF větší než 450 ms pro muže a 470 ms pro ženy buď při screeningu nebo v den 1 před podáním dávky, nebo jakékoli předchozí anamnéze abnormality QT.
7. Alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií v anamnéze 1 rok před check-inem.
8. Spotřeba alkoholu > 14 jednotek týdně pro muže a ženy. Jedna jednotka alkoholu se rovná ½ pinty (285 ml) piva nebo ležáku, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1/6 žábry (25 ml) lihovin.
9. Pozitivní výsledek dechové zkoušky na alkohol nebo pozitivní screening na drogy v moči (potvrzený opakováním) při Screeningu nebo Check-in.
10. Pozitivní panel na hepatitidu a/nebo pozitivní test na HIV.
11. Clearance kreatininu nižší než 50 ml/min (podle výpočtu Cockcroft-Gaultovy rovnice) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/[min*1,73 m²] při screeningu.
12. Subjekt užívající jakékoli antidiabetické léky, s výjimkou metforminu, sulfonylmočovin, gliptinů a inhibitorů kotransportéru sodíku/glukózy 2, během 3 měsíců před screeningem.
13. Užívání některého z následujících nepovolených léků během 6 měsíců před screeningem: amiodaron, chelátory žlučových solí, metotrexát, farmakologické dávky systémových kortikosteroidů po dobu alespoň 2 po sobě jdoucích týdnů nebo jakékoli jiné léky, o kterých je známo, že ovlivňují funkci jater.
14. Již dříve dokončili nebo odstoupili z této studie zkoumající GB1211 a již dříve obdrželi hodnocený produkt.
15. Subjekt, který by se podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) neměl této studie zúčastnit.