En første i menneskelig undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og PK af GB1211 hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

Emner til del A og B skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Mænd eller kvinder, uanset race, mellem 18 og 55 år (60 år for del B), inklusive.
2. Kropsmasseindeks (BMI) på 18,0 til 32,0 kg/m^2 (inklusive) med en minimumsvægt på 50 kg.
3. Ved godt helbred, bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, fysisk undersøgelse, 12-aflednings-EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer
4. Kvinder vil ikke være gravide eller ammende, og kvinder i den fødedygtige alder og mænd vil acceptere at bruge prævention som beskrevet nærmere i protokollen.
5. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation, og kvinder bør afstå fra ægdonation fra datoen for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget.
6. Er i stand til at forstå og villig til at underskrive en ICF og overholde studierestriktioner.

Emner til del C skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Hanner eller hunner, uanset race, mellem 18 og 60 år, inklusive.
2. Body mass index (BMI) på ≥ 25,0 og ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Dokumenteret anamnese med fedtlever inden for de sidste 24 uger ved en af ​​følgende: magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der tyder på leverfedt ≥ 8 %, ultralyd (US), der indikerer fedtlever, eller Fibroscan Controlled Attenuation Parameter (CAP) > 270 dB/m . Hos forsøgspersoner uden en dokumenteret historie med fedtlever kan en Fibroscan CAP eller UL udføres ved screening. Forsøgspersoner med Fibroscan CAP > 270 dB/m eller UL, hvilket indikerer fedtlever er kvalificerede.
4. Metabolisk syndrom (Adult Treatment Panel III definition) eller T2DM (defineret som stabil diabetes med glykosyleret hæmoglobin [HbA1c] ≤ 9,5%).
5. Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 20 U/L for kvinder og ≥ 30 U/L for mænd ved screening.
6. Fibroscan ≥ 7 KPa og < 13 KPa, eller Fibrose-4 (FIB-4) indeks ≥ 1,1 og <3,25.
7. Kvinder i ikke-fertil alder defineret som permanent sterile (dvs. på grund af hysterektomi, bilateral salpingektomi og/eller bilateral ooforektomi) eller postmenopausale (defineret som mindst 12 måneder efter ophør af menstruation uden en alternativ medicinsk årsag og follikelstimulerende hormon [FSH] niveau ≥ 40 mIU/ml). Mænd vil acceptere at bruge prævention som beskrevet i protokollen.
8. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation, og kvinder bør afstå fra ægdonation fra datoen for check-in (dag -1) indtil 90 dage efter opfølgningsbesøget.
9. Er i stand til at forstå og villig til at underskrive en ICF og overholde studierestriktioner.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner fra del A & B vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Betydelig anamnese eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, renal, hæmatologisk, pulmonal, kardiovaskulær, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk lidelse, som bestemt af investigator (eller udpeget).
2. Anamnese med febril sygdom inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller forsøgspersoner med tegn på aktiv infektion.

3 (del A). Enhver af følgende: a. QTcF > 450 msek bekræftet ved gentagen måling. b. QRS-varighed > 110 msek bekræftet ved gentagen måling. c. PR-interval > 220 msek bekræftet ved gentagen måling. d. resultater, som ville gøre QTc-målinger vanskelige eller QTc-data ufortolkelige. e. historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).

3 (del B). Klinisk signifikante EKG-abnormaliteter eller QTcF større end 450 msek for mænd og 470 msek for kvinder ved enten screening eller dag 1 forud for dosis, eller enhver tidligere QT-abnormalitetshistorie.

4. Anamnese med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for 1 år før check-in.

5. Positivt hepatitispanel og/eller positiv test for human immundefektvirus (HIV).

6. Deltagelse i en klinisk undersøgelse, der involverer administration af et forsøgsmiddel eller vaccine (ny kemisk enhed) eller at have modtaget et biologisk produkt inden for de seneste 90 dage før dosering.

7. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, inden for 30 dage før dosering, medmindre det anses for acceptabelt af investigator (eller udpeget).

8. Brug eller har til hensigt at bruge andre receptpligtige lægemidler/produkter end hormonerstatningsterapi, orale, implanterbare, transdermale, injicerbare eller intrauterine svangerskabsforebyggende midler inden for 14 dage før dosering, medmindre det anses for acceptabelt af efterforskeren (eller den udpegede).

9. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før Check-in, eller positiv kotinin ved Screening eller Check-in.

10. Modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før Check-in og donation af blod fra 3 måneder før screening, plasma fra 2 uger før screening eller blodplader fra 6 uger før screening.

11. Forsøgsperson, som efter investigatorens (eller den udpegede) mening ikke bør deltage i denne undersøgelse.

Forsøgspersoner fra del C vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Hvis diabetiker og diabetes er andet end T2DM.
2. Forsøgspersoner, der har fået foretaget en fedmeoperation af enhver art eller, efter investigatorens opfattelse, har oplevet en klinisk signifikant ændring i kropsvægt inden for de 3 måneder forud for screeningen.
3. Anamnese med enhver kendt alvorlig sygdom (såsom cancer, undtagen hudbasocellulære karcinomer, større infektion, klinisk signifikant gastrointestinal lidelse, større autoimmun sygdom) eller anden sygdom, som efter investigators mening ville udelukke patienten fra undersøgelsen.
4. Følgende kliniske laboratorieresultater ved screening: -Total bilirubin > 2 × ULN, ALT > 155 U/L for kvinder og > 185 U/L for mænd, AST > 155 U/L for kvinder og > 200 U/L for mænd
5. Andre unormale kliniske laboratorieværdier, der anses for at være klinisk signifikante for denne population.
6. Klinisk signifikante EKG-abnormaliteter eller QTcF større end 450 msek for mænd og 470 msek for kvinder ved enten screening eller dag 1 forud for dosis, eller enhver tidligere QT-abnormalitetshistorie.
7. Anamnese med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for 1 år før check-in.
8. Alkoholforbrug på > 14 enheder om ugen for mænd og kvinder. En enhed alkohol svarer til ½ pint (285 mL) øl eller pilsner, 1 glas (125 mL) vin eller 1/6 gille (25 mL) spiritus.
9. Positivt resultat af alkoholudåndingstest eller positiv urinmedicinsk screening (bekræftet ved gentagelse) ved screening eller check-in.
10. Positivt hepatitispanel og/eller positiv HIV-test.
11. En kreatininclearance på mindre end 50 mL/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 mL/[min*1,73 m²] ved Screening.
12. Person, der tager antidiabetisk medicin, med undtagelse af metformin, sulfonylurinstoffer, gliptiner og natrium/glucose co-transporter 2-hæmmere, inden for 3 måneder før screening.
13. Brug af en af ​​følgende ikke-tilladte medicin inden for 6 måneder før screening: amiodaron, galdesalt-chelatorer, methotrexat, farmakologiske doser af systemiske kortikosteroider i mindst 2 på hinanden følgende uger eller enhver anden medicin, der vides at påvirke leverfunktionen.
14. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse, der undersøger GB1211, og har tidligere modtaget forsøgsproduktet.
15. Forsøgsperson, som efter investigatorens (eller den udpegede) mening ikke bør deltage i denne undersøgelse.