Eine erste Humanstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und PK von GB1211 bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

Die Probanden für Teil A und B müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Männer oder Frauen jeder Rasse im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (60 Jahre für Teil B), einschließlich.
2. Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 bis 32,0 kg/m² (einschließlich) bei einem Mindestkörpergewicht von 50 kg.
3. Bei gutem Gesundheitszustand, festgestellt durch keine klinisch bedeutsamen Befunde aus der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, dem 12-Kanal-EKG, den Messungen der Vitalfunktionen und den klinischen Laboruntersuchungen
4. Frauen werden nicht schwanger sein oder stillen, und Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer stimmen der Anwendung von Verhütungsmitteln zu, wie im Protokoll näher beschrieben.
5. Männliche Probanden müssen zustimmen, auf eine Samenspende zu verzichten, und Frauen sollten vom Check-in-Datum (Tag -1) bis 90 Tage nach dem Nachuntersuchungsbesuch auf eine Eizellenspende verzichten.
6. Verständlich und bereit, eine ICF zu unterzeichnen und die Studienbeschränkungen einzuhalten.

Die Probanden für Teil C müssen beim Screening-Besuch alle folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Männer oder Frauen jeder Rasse im Alter zwischen 18 und 60 Jahren.
2. Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 25,0 und ≤ 38,0 kg/m^2.
3. Dokumentierte Vorgeschichte einer Fettleber innerhalb der letzten 24 Wochen durch eine der folgenden Untersuchungen: Magnetresonanztomographie (MRT) mit Hinweis auf Leberfett ≥ 8 %, Ultraschall (US) mit Hinweis auf Fettleber oder Fibroscan Controlled Attenuation Parameter (CAP) > 270 dB/m . Bei Probanden ohne dokumentierte Fettleberanamnese kann beim Screening ein Fibroscan CAP oder US durchgeführt werden. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit Fibroscan CAP > 270 dB/m oder US, die auf eine Fettleber hinweisen.
4. Metabolisches Syndrom (Definition des Adult Treatment Panel III) oder T2DM (definiert als stabiler Diabetes mit glykosyliertem Hämoglobin [HbA1c] ≤ 9,5 %).
5. Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 20 U/L für Frauen und ≥ 30 U/L für Männer beim Screening.
6. Fibroscan ≥ 7 KPa und < 13 KPa oder Fibrose-4 (FIB-4)-Index ≥ 1,1 und <3,25.
7. Frauen im nicht gebärfähigen Alter, definiert als dauerhaft unfruchtbar (d. h. aufgrund einer Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie und/oder bilateralen Oophorektomie) oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate nach dem Ausbleiben der Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und ohne Spiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH]). ≥ 40 mIU/ml). Männer stimmen zu, Verhütungsmittel wie im Protokoll beschrieben anzuwenden.
8. Männliche Probanden müssen zustimmen, auf eine Samenspende zu verzichten, und Frauen sollten vom Check-in-Datum (Tag -1) bis 90 Tage nach dem Nachuntersuchungsbesuch auf eine Eizellenspende verzichten.
9. Verständlich und bereit, eine ICF zu unterzeichnen und die Studienbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden aus Teil A und B werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie beim Screening-Besuch eines der folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Signifikante Anamnese oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen, endokrinen oder psychiatrischen Störung, wie vom Prüfer (oder Beauftragten) festgelegt.
2. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Probanden mit Anzeichen einer aktiven Infektion.

3 (Teil A). Eines der folgenden Dinge: a. QTcF > 450 ms durch wiederholte Messung bestätigt. B. QRS-Dauer > 110 ms durch wiederholte Messung bestätigt. C. PR-Intervall > 220 ms durch wiederholte Messung bestätigt. D. Befunde, die QTc-Messungen erschweren oder QTc-Daten nicht interpretierbar machen würden. e. Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom).

3 (Teil B). Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder QTcF-Werte von mehr als 450 ms bei Männern und 470 ms bei Frauen beim Screening oder am Tag 1 vor der Gabe oder eine frühere Vorgeschichte von QT-Anomalien.

4. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Check-in.

5. Positives Hepatitis-Panel und/oder positiver HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus).

6. Teilnahme an einer klinischen Studie, die die Verabreichung eines Prüfpräparats oder Impfstoffs (neue chemische Substanz) beinhaltet oder in den letzten 90 Tagen vor der Dosierung ein biologisches Produkt erhalten hat.

7. Verwenden Sie innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung Medikamente/Produkte, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidungsprozesse von Arzneimitteln verändern, einschließlich Johanniskraut, oder beabsichtigen Sie dies zu verwenden, es sei denn, dies wird vom Prüfarzt (oder Beauftragten) als akzeptabel erachtet.

8. Verwenden Sie andere verschreibungspflichtige Medikamente/Produkte als Hormonersatztherapie, orale, implantierbare, transdermale, injizierbare oder intrauterine Kontrazeptiva oder beabsichtigen Sie diese zu verwenden innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung, sofern dies vom Prüfer (oder Beauftragten) nicht als akzeptabel erachtet wird.

9. Verwendung tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in oder positives Cotinin beim Screening oder Check-in.

10. Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in und Spende von Blut ab 3 Monaten vor dem Screening, Plasma ab 2 Wochen vor dem Screening oder Blutplättchen ab 6 Wochen vor dem Screening.

11. Proband, der nach Meinung des Prüfarztes (oder Beauftragten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollte.

Probanden aus Teil C werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie beim Screening-Besuch eines der folgenden Kriterien erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Wenn Diabetiker und Diabetes kein T2DM ist.
2. Probanden, die sich einer bariatrischen Operation jeglicher Art unterzogen haben oder nach Meinung des Prüfarztes innerhalb der 3 Monate vor dem Screening eine klinisch signifikante Veränderung des Körpergewichts festgestellt haben.
3. Anamnese einer bekannten schwerwiegenden Krankheit (wie Krebs, außer basozellulären Karzinomen der Haut, schwerer Infektion, klinisch signifikanter Magen-Darm-Störung, schwerer Autoimmunerkrankung) oder einer anderen Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten von der Studie ausschließen würde.
4. Die folgenden klinischen Laborergebnisse beim Screening: - Gesamtbilirubin > 2 × ULN, ALT > 155 U/L für Frauen und > 185 U/L für Männer, AST > 155 U/L für Frauen und > 200 U/L für Männer
5. Andere abnormale klinische Laborwerte, die für diese Population als klinisch bedeutsam angesehen werden.
6. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder QTcF-Werte von mehr als 450 ms bei Männern und 470 ms bei Frauen beim Screening oder am Tag 1 vor der Gabe oder eine frühere Vorgeschichte von QT-Anomalien.
7. Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Check-in.
8. Alkoholkonsum von > 14 Einheiten pro Woche für Männer und Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht ½ Pint (285 ml) Bier oder Lagerbier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1/6 Gill (25 ml) Spirituosen.
9. Positives Ergebnis eines Alkohol-Atemtests oder positives Urin-Drogentest (bestätigt durch Wiederholung) beim Screening oder Check-in.
10. Positives Hepatitis-Panel und/oder positiver HIV-Test.
11. Eine Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung) oder eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/[min*1,73 m²] beim Screening.
12. Proband, der innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Antidiabetika mit Ausnahme von Metformin, Sulfonylharnstoffen, Gliptinen und Natrium/Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren einnimmt.
13. Verwendung eines der folgenden nicht zugelassenen Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening: Amiodaron, Gallensalz-Chelatoren, Methotrexat, pharmakologische Dosen systemischer Kortikosteroide für mindestens 2 aufeinanderfolgende Wochen oder alle anderen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Leberfunktion beeinträchtigen.
14. Sie haben diese Studie zur Untersuchung von GB1211 zuvor abgeschlossen oder sich von ihr zurückgezogen und das Prüfpräparat bereits erhalten.
15. Proband, der nach Meinung des Prüfarztes (oder seines Beauftragten) nicht an dieser Studie teilnehmen sollte.