Tratamiento de la artritis con inhibición de la quinasa Syk (TASKI-1)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito mediante la firma de un Formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por el IRB antes de la admisión a este estudio.

2. Hombres y mujeres, de 18 a 75 años de edad, con AR activa durante al menos 12 meses (clase funcional I-III, por ejemplo, no encamado o en silla de ruedas) que han estado recibiendo dosis semanales de metotrexato (10-25 mg/semana). ) durante un mínimo de 180 días, y que hayan estado recibiendo una dosis estable de MTX de al menos 15 mg sin ningún cambio en la ruta o cambio en la suplementación con ácido fólico durante al menos 30 días.

   La AR activa se define como la presencia de (a) 6 articulaciones hinchadas (recuento de 28 articulaciones); Y (b) 6 articulaciones tiernas (conteo de 28 articulaciones); Y (c) nivel de PCR > ULN para el laboratorio central de referencia.

   El paciente puede recibir hasta 10 mg por día de prednisona oral o equivalente de esteroides, terapia con AINE, hidroxicloroquina, cloroquina, minociclina, sulfasalazina y doxiciclina. La(s) dosis deben haber sido estables durante al menos 30 días y no deben cambiarse durante los períodos de lavado, detección y tratamiento, a menos que lo dicten los requisitos de tolerabilidad.

3. Las mujeres en edad fértil deben estar completamente informadas sobre el potencial de metotrexato y R788 para afectar negativamente al feto y deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (2 métodos) durante el estudio. Estas pacientes no deben estar en período de lactancia y deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la aleatorización y en cada determinación de laboratorio.
4. El paciente goza de buena salud según lo determine el investigador sobre la base del historial médico, el examen físico y las pruebas de detección de laboratorio durante el período de detección, incluida la ausencia de hallazgos clínicamente significativos, como VIH, VHB o VHC, neumonitis intersticial o infección pulmonar activa, en una radiografía de tórax tomada dentro de los 6 meses anteriores a la prueba de detección y una prueba cutánea de TB negativa, o función hepática anormal definida como ALT conocida> 1.2xLSN en los últimos 90 días.
5. En opinión del investigador, el paciente tiene la capacidad de comprender la naturaleza del estudio y los peligros de la participación, y de comunicarse satisfactoriamente con el investigador y de participar y cumplir con los requisitos de todo el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene antecedentes o una enfermedad clínicamente significativa, afección médica (que no sea artritis) o anormalidad de laboratorio concurrente que, en opinión del investigador, podría afectar la realización del estudio (estos se incluirán en un registro de exclusión).
2. El paciente tiene antecedentes de abuso de sustancias, drogadicción o alcoholismo.
3. El paciente no puede abstenerse de beber alcohol durante el estudio.
4. El paciente tiene antecedentes recientes (últimos 5 años) o tratamiento para una neoplasia maligna distinta del cáncer de piel basal.
5. El paciente ha recibido algún medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la admisión al estudio.

6. Todo paciente que haya recibido alguno de los siguientes tratamientos deberá cumplir con el período de lavado indicado:

   1. oro oral o inyectable, azatioprina, penicilamina, anakinra requieren un período de lavado de 30 días antes de la dosificación del día 1
   2. ciclosporina, abatacept, etanercept, infliximab o adalimumab requieren un período de lavado de 60 días antes de la dosificación del día 1
   3. la leflunomida requiere un período de lavado de 60 días antes de la selección, a menos que el paciente se haya sometido a un lavado de colestiramina al menos 30 días antes de la dosificación del Día 1
   4. la ciclofosfamida requiere un período de lavado de 180 días antes de la dosificación del día 1
   5. Rituxan requiere un período de lavado de 180 días y un recuento normal de CD19 antes de la dosificación del día 1
   6. los corticosteroides parenterales o intraarticulares requieren un período de lavado de 30 días antes de la dosificación del día 1
7. Se excluyen los pacientes con las siguientes anomalías de laboratorio: ALT > 1,2X LSN, creatinina > LSN, recuento de neutrófilos < 2.500/mm3 o recuento de linfocitos < 800/mm3, Hgb < 10 g/dl, recuento de plaquetas < 125.000/mm3.
8. Los pacientes no deben usar inhibidores de CYP3A4 desde los 3 días posteriores a la aleatorización hasta el final del estudio. R406 es metabolizado por CYP3A4, y el ketoconazol aumenta el AUC de R406 de una dosis de R788 en aproximadamente 2 veces.
9. Los pacientes no deben usar inductores de CYP3A4 desde los 3 días posteriores a la aleatorización hasta el final del estudio. Aunque los glucocorticoides son inductores, se permite una dosis estable de no más de 10 mg/día.