Behandeling van artritis met remming van Syk-kinase (TASKI-1)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven door een IRB-goedgekeurd Informed Consent Form (ICF) te ondertekenen voorafgaand aan toelating tot dit onderzoek.

2. Mannen en vrouwen van 18 tot 75 jaar met actieve RA gedurende ten minste 12 maanden (functionele klasse I-III, bijv. niet bed- of rolstoelgebonden) die wekelijkse doses methotrexaat (10-25 mg/week ) gedurende minimaal 180 dagen, en die gedurende ten minste 30 dagen een stabiele MTX-dosis van ten minste 15 mg hebben gekregen zonder enige wijziging in de toedieningsweg of verandering in foliumzuursuppletie.

   Actieve RA wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van (a)6 gezwollen gewrichten (28 gewrichten); EN (b)6 malse gewrichten (28 gewrichten tellen); EN (c) CRP-niveau > ULN voor het centrale referentielaboratorium.

   De patiënt kan tot 10 mg per dag oraal prednison of steroïde-equivalent, NSAID-therapie, hydroxychloroquine, chloroquine, minocycline, sulfasalazine en doxycycline krijgen. De dosis(sen) moet(en) gedurende ten minste 30 dagen stabiel zijn geweest en mag/mag niet worden veranderd tijdens de wash-out-, screening- en behandelingsperiode, tenzij voorgeschreven door verdraagbaarheidseisen.

3. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten volledig worden geïnformeerd over de mogelijkheid dat methotrexaat en R788 de foetus nadelig kunnen beïnvloeden en moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek adequate (2 methoden) anticonceptie te gebruiken. Deze patiënten mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben op het moment van randomisatie en bij elke laboratoriumbepaling.
4. De patiënt verkeert verder in goede gezondheid zoals vastgesteld door de onderzoeker op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumscreeningtests tijdens de screeningperiode, inclusief de afwezigheid van klinisch significante bevindingen, zoals HIV, HBV of HCV, interstitiële pneumonitis of actieve longinfectie, op röntgenfoto van de borst gemaakt binnen 6 maanden voorafgaand aan screening en een negatieve tbc-huidtest, of abnormale leverfunctie gedefinieerd als bekend ALAT >1,2xULN in de afgelopen 90 dagen.
5. Volgens de onderzoeker heeft de patiënt het vermogen om de aard van het onderzoek en eventuele risico's van deelname te begrijpen, en om op bevredigende wijze met de onderzoeker te communiceren en om deel te nemen aan, en te voldoen aan, de vereisten van het gehele protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of een gelijktijdige, klinisch significante ziekte, medische aandoening (anders dan artritis) of laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek kunnen beïnvloeden (deze zullen worden opgenomen in een uitsluitingslogboek).
2. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van middelenmisbruik, drugsverslaving of alcoholisme.
3. De patiënt kan zich tijdens het onderzoek niet onthouden van alcohol.
4. De patiënt heeft een recente (afgelopen 5 jaar) voorgeschiedenis van, of behandeling voor, een andere maligniteit dan basale huidkanker.
5. De patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de opname in het onderzoek onderzoeksmedicatie gekregen.

6. Elke patiënt die een van de volgende behandelingen heeft ondergaan, moet zich houden aan de aangegeven wash-outperiode:

   1. oraal of injecteerbaar goud, azathioprine, penicillamine, anakinra vereisen een uitwasperiode van 30 dagen voorafgaand aan dosering op dag 1
   2. ciclosporine, abatacept, etanercept, infliximab of adalimumab vereisen een uitwasperiode van 60 dagen voorafgaand aan dosering op dag 1
   3. leflunomide vereist een wash-outperiode van 60 dagen voorafgaand aan de screening, tenzij de patiënt ten minste 30 dagen voorafgaand aan dosering op dag 1 een wash-outperiode van cholestyramine heeft ondergaan
   4. cyclofosfamide vereist een uitwasperiode van 180 dagen voorafgaand aan dosering op dag 1
   5. Rituxan vereist een uitwasperiode van 180 dagen en een normale CD19-telling voorafgaand aan dosering op dag 1
   6. parenterale of intra-articulaire corticosteroïden vereisen een uitwasperiode van 30 dagen voorafgaand aan dosering op dag 1
7. Patiënten met de volgende laboratoriumafwijkingen: ALAT > 1,2X ULN, creatinine > ULN, een aantal neutrofielen < 2.500/mm3 of aantal lymfocyten < 800/mm3, Hgb < 10 g/dL, aantal bloedplaatjes < 125.000/mm3 zijn uitgesloten.
8. Patiënten mogen vanaf 3 dagen na randomisatie tot het einde van de studie geen CYP3A4-remmers gebruiken. R406 wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en ketoconazol verhoogt de AUC van R406 van een dosis R788 met ongeveer een factor 2.
9. Patiënten mogen vanaf 3 dagen na randomisatie tot het einde van het onderzoek geen CYP3A4-inductoren gebruiken. Hoewel glucocorticoïden inductoren zijn, is een stabiele dosis van niet meer dan 10 mg/dag toegestaan.