Behandlung von Arthritis mit Syk-Kinase-Hemmung (TASKI-1)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen vor der Aufnahme in diese Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, indem sie ein vom IRB genehmigtes Einverständnisformular (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnen.

2. Männer und Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren mit aktiver RA seit mindestens 12 Monaten (Funktionsklasse I-III, z. B. nicht bett- oder rollstuhlgebunden), die wöchentliche Dosen Methotrexat (10–25 mg/Woche) erhalten haben ) seit mindestens 180 Tagen und die seit mindestens 30 Tagen eine stabile MTX-Dosis von mindestens 15 mg ohne Änderung der Verabreichungsart oder Änderung der Folsäuresupplementierung erhalten haben.

   Aktive RA ist definiert als das Vorhandensein von (a)6 geschwollenen Gelenken (Anzahl 28 Gelenke); UND (b)6 zarte Gelenke (Anzahl 28 Gelenke); UND (c) CRP-Wert > ULN für das zentrale Referenzlabor.

   Der Patient kann bis zu 10 mg orales Prednison oder ein Steroidäquivalent pro Tag, eine NSAID-Therapie, Hydroxychloroquin, Chloroquin, Minocyclin, Sulfasalazin und Doxycyclin erhalten. Die Dosis(en) muss(en) mindestens 30 Tage lang stabil gewesen sein und darf während der Auswasch-, Screening- und Behandlungszeiträume nicht geändert werden, es sei denn, dies ist durch Verträglichkeitsanforderungen vorgeschrieben.

3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen umfassend darüber informiert werden, dass Methotrexat und R788 möglicherweise schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben, und müssen sich bereit erklären, während der Studie eine angemessene (2 Methoden) Empfängnisverhütung anzuwenden. Diese Patientinnen dürfen nicht stillen und müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung und bei jeder Laborbestimmung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.
4. Der Patient befindet sich in einem ansonsten guten Gesundheitszustand, wie vom Prüfer auf der Grundlage der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der Laboruntersuchungen während des Untersuchungszeitraums festgestellt wird, einschließlich des Fehlens klinisch bedeutsamer Befunde wie HIV, HBV oder HCV, interstitielle Pneumonitis oder aktive Lungeninfektion, Röntgenaufnahme des Brustkorbs innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und negativer Tuberkulose-Hauttest oder abnormale Leberfunktion, definiert als bekannte ALT > 1,2xULN innerhalb der letzten 90 Tage.
5. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Patient in der Lage, die Art der Studie und alle mit der Teilnahme verbundenen Risiken zu verstehen, zufriedenstellend mit dem Prüfer zu kommunizieren und an den Anforderungen des gesamten Protokolls teilzunehmen und diese einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder eine gleichzeitige klinisch bedeutsame Krankheit, einen medizinischen Zustand (außer Arthritis) oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte (diese werden in ein Ausschlussprotokoll aufgenommen).
2. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, Drogenabhängigkeit oder Alkoholismus.
3. Der Patient ist nicht in der Lage, während der Studie auf Alkohol zu verzichten.
4. Der Patient hat in der Vorgeschichte (in den letzten 5 Jahren) eine andere bösartige Erkrankung als basalen Hautkrebs oder ist in Behandlung.
5. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie alle Prüfmedikamente erhalten.

6. Jeder Patient, der eine der folgenden Behandlungen erhalten hat, muss die angegebene Auswaschzeit einhalten:

   1. Orales oder injizierbares Gold, Azathioprin, Penicillamin und Anakinra erfordern eine 30-tägige Auswaschphase vor der Dosierung am ersten Tag
   2. Ciclosporin, Abatacept, Etanercept, Infliximab oder Adalimumab erfordern eine 60-tägige Auswaschphase vor der Dosierung am ersten Tag
   3. Bei Leflunomid ist vor dem Screening eine Auswaschphase von 60 Tagen erforderlich, es sei denn, der Patient hat sich mindestens 30 Tage vor der Dosierung am ersten Tag einer Auswaschphase mit Cholestyramin unterzogen
   4. Cyclophosphamid erfordert eine Auswaschphase von 180 Tagen vor der Dosierung am ersten Tag
   5. Rituxan erfordert eine Auswaschphase von 180 Tagen und eine normale CD19-Zahl vor der Dosierung am ersten Tag
   6. Parenterale oder intraartikuläre Kortikosteroide erfordern eine 30-tägige Auswaschphase vor der Dosierung am ersten Tag
7. Patienten mit den folgenden Laboranomalien: ALT > 1,2X ULN, Kreatinin > ULN, eine Neutrophilenzahl < 2.500/mm3 oder Lymphozytenzahl < 800/mm3, Hgb < 10 g/dl, Thrombozytenzahl < 125.000/mm3 sind ausgeschlossen.
8. Patienten sollten innerhalb von 3 Tagen nach der Randomisierung bis zum Ende der Studie keine CYP3A4-Inhibitoren verwenden. R406 wird durch CYP3A4 metabolisiert und Ketoconazol erhöht die AUC von R406 einer Dosis von R788 um etwa das Zweifache.
9. Patienten sollten innerhalb von 3 Tagen nach der Randomisierung bis zum Ende der Studie keine CYP3A4-Induktoren verwenden. Obwohl Glukokortikoide Induktoren sind, ist eine stabile Dosis von nicht mehr als 10 mg/Tag zulässig.