Ensayo de fase II de nivolumab más ipilimumab en pacientes con carcinoma medular renal

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes del inicio de la terapia, de acuerdo con las políticas de la institución. Se debe considerar que los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes pueden comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
• Pacientes con RMC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente por revisión patológica experta y pérdida de tinción SMARCB1 por inmunohistoquímica. Los pacientes con carcinoma de células renales avanzado o metastásico no clasificado con fenotipo medular (una variante rara de RMC negativa para SMARCB1 que ocurre en personas sin hemoglobinopatías falciformes) también son elegibles. El investigador principal (PI) es el árbitro final en cuestiones relacionadas con la elegibilidad.
• Los pacientes serán elegibles independientemente de si se han sometido a una nefrectomía previa o si aún tienen el tumor primario in situ.
• Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad, definido como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) y mide >= 15 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con técnicas más sensibles como la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía computarizada (TC) espiral. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar una biopsia central fresca recién obtenida de una lesión tumoral. No se requiere si hay una muestra fresca obtenida recientemente en un ensayo correlacionado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el día 1.
• Los pacientes pueden no haber recibido ningún tratamiento sistémico previo o haber recibido cualquier cantidad de terapias sistémicas previas. Sin embargo, los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo contra el cáncer con inhibidores del punto de control inmunitario anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Debe haber evidencia de progresión durante o después del último régimen de tratamiento recibido. NOTA: Si el sujeto no puede caminar debido a la parálisis, pero se mueve en una silla de ruedas, se considera que el sujeto puede caminar a los efectos de evaluar su estado funcional.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
• Consentimiento para el protocolo de laboratorio complementario de MD Anderson 2014-0938.
• Hemoglobina >= 9 g/dl (tratamiento permitido) (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio).
• Plaquetas >= 75,000/L (dentro de los 14 días de la primera dosis de los medicamentos del estudio).
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dl (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior normal institucional (ULN), excepto en metástasis hepática conocida, en la que puede ser =< 5 x ULN (dentro de los 14 días de la primera dosis de los medicamentos del estudio).
• Creatinina sérica = < 1,5 x ULN por sexo (siempre y cuando el paciente no requiera diálisis) (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio); Puede recibir transfusión; Sin soporte de factor de crecimiento (filgrastim o pegfilgrastim) durante al menos 14 días; Si la creatinina no es < 1,5 x ULN, calcule mediante los métodos de Cockcroft-Gault o el estándar institucional local y el aclaramiento de creatinina (CrCl) debe ser > 30 ml/kg/1,73 m^2.
• Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN antes del ingreso al estudio. Se permite la anticoagulación terapéutica con warfarina si el INR objetivo = < 3 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (BPM) durante > 2 semanas (14 días) en el momento de la inscripción.
• Los pacientes con metástasis cerebrales controladas están permitidos en el protocolo si tenían metástasis cerebrales solitarias que fueron resecadas quirúrgicamente o tratadas con radiocirugía o bisturí de rayos gamma, sin recurrencia o edema durante 1 mes (4 semanas).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con los fármacos del estudio más 5 semividas de los fármacos del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 meses después de la finalización del tratamiento.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 90 días de renovación de esperma durante un total de 5 meses después de la finalización del tratamiento.
• Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo como se describe en estas secciones.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener ninguna otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, o carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia posterior a la resección o posterior a la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel.
• Se excluyen los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer (incluida la quimioterapia y la terapia dirigida) dentro de las 2 semanas (14 días) antes del día del estudio. Son elegibles los pacientes que hayan completado la radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de la combinación ipilimumab más nivolumab.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa (lesión que requiera > 4 semanas [28 días] para sanar) dentro de las 4 semanas (28 días) del inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía (definida como que requiere anestesia general) o pacientes que se espera que requieran cirugía mayor, distinta de la nefrectomía citorreductora +/- disección de ganglios linfáticos retroperitoneales, durante el curso del estudio.
• Pacientes que tienen aloinjertos de órganos.
• Enfermedad autoinmune conocida o sospechada. Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener) están excluidos de este estudio. Los pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieren reemplazo hormonal, diabetes tipo I o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo, pueden participar.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) usando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBVsAg) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) usando el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o la prueba de anticuerpos contra el VHC que indica infección aguda o crónica. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, la infección activa debe confirmarse mediante la prueba de ARN de la hepatitis C para excluir al paciente.
• Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una afección asociada con diarrea frecuente, náuseas o vómitos incontrolables.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo contra el cáncer con inhibidores del punto de control inmunitario anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Se excluyen los pacientes que reciben cualquier tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de células renales.
• Los pacientes no deben programarse para recibir otro fármaco experimental durante este estudio.
• Pacientes que toman dosis altas de esteroides (p. ej., > 10 mg de prednisona al día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores más potentes (p. ej., infliximab). Se permiten los corticosteroides tópicos, inhalados, intraarticulares, oculares o intranasales (con absorción sistémica mínima). Se permite un curso breve (< 48 horas) de corticosteroides sistémicos para la profilaxis (p. ej., de la alergia a los medios de contraste). También se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal.
• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como: a) Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association; b) angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa; c) Función pulmonar gravemente deteriorada, definida como una saturación de oxígeno (O2) del 92 % o menos en reposo con aire ambiente; d) Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 1,5 x LSN; e) Infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo que no están controladas (definidas como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento; f) Hepatitis viral activa o sintomática conocida o enfermedad hepática crónica. Insuficiencia suprarrenal no controlada.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que hagan sospechar razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de ipilimumab o nivolumab o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer el sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de una semana (7 días) del ingreso al estudio o durante el período del estudio; Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos como se definió anteriormente. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo.
• Cualquier paciente que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.