Efecto de la metformina sobre los péptidos intestinales, los ácidos biliares y los perfiles de lípidos en diabéticos tipo 2

Dado que la metformina se ha convertido en la terapia de primera línea para los pacientes con DM2 en muchos países, es importante asegurarse desde el principio del desarrollo de que los nuevos NCE antidiabéticos funcionen bien como complementos de este fármaco. Además, el amplio espectro de efectos de la metformina que pueden estar relacionados con su acción hipoglucemiante ofrece la oportunidad de utilizar este fármaco como herramienta de investigación para explorar la relación entre los diversos criterios de valoración farmacodinámicos. En esta situación, los puntos finales de PD confiables son esenciales porque las mediciones de PK sistémicas no están disponibles para rastrear cómo se activa o inhibe un objetivo NCE. Por lo tanto, una comprensión más clara del mecanismo de acción de la metformina en relación con el control glucémico, el metabolismo de los lípidos, la excreción de ácidos biliares y los efectos adversos gastrointestinales permitirá a los equipos del proyecto EnteroEndocrine (EE) diseñar estudios más eficientes para la evaluación de NCE no absorbibles dirigidos a los receptores que son accesibles desde la luz intestinal, incluido el inhibidor del transporte de ácidos biliares ileales.

Debido a la complejidad de la cinética de la metformina dentro del intestino, se propone seguir el aumento y la caída de la glucosa en sangre en ayunas durante el lavado y la reintroducción de metformina, respectivamente, para determinar los dos puntos de tiempo apropiados para una investigación más detallada.

En consecuencia, las materias se cursarán en 4 ocasiones:

1. Mientras tomaban su dosis estable habitual de metformina (estado inicial),
2. 7 días después de suspender la metformina para replicar el paradigma de lavado que se usa con frecuencia en los estudios de fase inicial de DM2 en GSK
3. Cuando la glucosa capilar en ayunas ha aumentado en un 25 % desde el nivel de lavado previo a la metformina o dos semanas desde el inicio del período de lavado.
4. Después de reintroducir la metformina, cuando la glucosa capilar en ayunas ha vuelto al nivel de lavado previo a la metformina (estado de referencia establecido en la selección)

Este estudio implicará la retirada y reintroducción de metformina bajo condiciones de estrecha supervisión. La retirada de metformina será por un período máximo de hasta tres semanas y no se espera que los aumentos de glucosa proyectados resulten en un riesgo significativo a largo plazo para los sujetos.

Si los sujetos aún no prueban la glucosa en sangre en casa, se les proporcionará un glucómetro, instrucciones sobre su uso y tiras reactivas para el control de la glucosa en sangre capilar (CBG) durante la suspensión y el restablecimiento de metformina. Se les indicará que controlen su nivel de glucosa en sangre dos veces al día, en ayunas antes del desayuno y antes de la cena, y en cualquier momento en el que estén preocupados de que el nivel de glucosa en sangre pueda haber aumentado demasiado. Cada sujeto mantendrá una tarjeta de diario escrita para registrar los valores de CBG, comenzando aproximadamente 7 días antes de la interrupción de la metformina después de que se completen las evaluaciones de referencia durante la visita 1.

Los valores de CBG en ayunas > 15 mM o < 3,5 mM deben informarse al centro de inmediato. Si el CBG en ayunas es > 15 mM o < 3,5 mM en dos días consecutivos durante el período de lavado, se suspenderá al sujeto y se restablecerá la dosis habitual de metformina, si corresponde.

Los sujetos deben llamar al centro de estudio cuando no estén en la unidad o alertar al personal del sitio mientras estén en la unidad clínica:

1. Cuando tienen valores de CBG >15mM
2. Cuando tienen valores de CBG que son <3,5 mM
3. Cuando tienen alguna inquietud relacionada con sus niveles de CBG
4. Cuando tienen cambios rápidos e inexplicables en sus niveles de glucosa en sangre

El personal del estudio intentará ponerse en contacto con los sujetos diariamente para verificar los valores de CBG y registrar cualquier evento adverso mientras el sujeto esté en casa.

Se alentará a los sujetos a mantener su estilo de vida habitual en términos de dieta y ejercicio durante todo el estudio.

El dispositivo Entero-Test es un dispositivo simple y seguro para la recolección de bilis duodenal. Es bien tolerado, aunque algunos sujetos pueden sentir una ligera náusea al retirarlo. Se puede ver un poco de sangre en la cuerda cuando se quita. Esto ocurre si el hilo "corta" el esófago al retirarlo; se trata de un traumatismo muy leve que se cura rápidamente y no es motivo de preocupación.

Criterios de valoración primarios: durante el lavado con metformina y cuando se restablece el tratamiento, los criterios de valoración farmacodinámicos incluirán lo siguiente, según lo permitan los datos:

• Perfiles de 24h de glucosa e insulina en sangre
• Perfiles de ácidos biliares fecales y séricos
• Perfiles de péptidos enteroendocrinos que incluyen, entre otros, tGLP-1, tGIP y tPYY
• Análisis de lípidos séricos, incluidos, entre otros, colesterol HDL y LDL en ayunas, TG en ayunas y prandiales, ApoA1, ApoB y ApoE

Criterios de valoración secundarios: • Composición relativa de ácidos biliares según lo determinado por el muestreo de hilo biliar EnteroTest de bilis duodenal.

• Los perfiles farmacocinéticos de metformina dispersos se determinarán a partir de muestras de plasma